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全外显子测序，遗传病检测的利器

2025-5-28 10:16| 编辑: 归去来兮| 查看: 247| 评论: 0|来源: 华西第二医院产前诊断中心

摘要: 本文将解析这项"明星技术"在生命全周期的核心应用要点。

在临床工作中，常遇到希望通过全外显子测序保障胎儿健康的准父母，以及为出生后不明原因患儿寻求病因诊断的家庭。本文将解析这项"明星技术"在生命全周期的核心应用要点。

全外显子测序是什么？

全外显子测序被誉为基因界的"高清扫描仪"，它通过靶向扫描人体2万多个基因中最关键的1-2%外显子区域（蛋白质编码核心片段），精准捕捉约85%的已知致病变异。主要应用场景包括：

1. 明确患者的遗传学病因

2. 评估遗传风险，提供生育指导

3. 制定精准用药方案

适用人群指南

全外显子测序主要检测单基因遗传病，是一项表型驱动的遗传检测手段，可应用于包括神经、骨骼、泌尿、心血管、消化、血液、内分泌、免疫等人体各大系统相关的遗传性疾病的检测。

当出现以下情况建议检测：

◉ 产前异常：超声显示胎儿结构畸形（如神经/泌尿/心血管/骨骼系统等）

◉ 生育风险：有罕见病胎儿/患儿生育史或家族中有罕见病患者，现计划妊娠

◉ 诊断困境：疑似遗传病但常规检测未确诊

核心问题解析

有不良孕产史或家族史能否直接在孕前对夫妻双方或孕后针对胎儿进行全外检测？

针对既往流产/引产胎儿或家族中患者直接行遗传学分析，是找到问题根源最可靠的方法。它能直接明确病因、评估再次发生的风险，从而指导妊娠方式的选择或孕后产前诊断方案的选择。在无法获取样本的情况下，可退而求其次在孕前进行夫妻双方携带者筛查，但因先证者病因未明，这种检测方案存在漏检的风险，可能再次生育相同疾病的患儿。若本次妊娠发现胎儿结构异常，建议同步进行胎儿检测和追溯既往样本，实现双线排查。因此留存流产/引产胎儿以及家族中患者的生物学样本至关重要！！！

为什么医生建议全家一起检测（家系全外显子测序）？

我们每个人都携带数以万计的基因变异，这些变异是新发突变还是遗传自健康/疾病的父母对于变异是否是导至患者患病原因的判断至关重要。家系全外显子测序是对胎儿/患者及其父母都同时做了全外显子测序，我们可以看到每一个变异的遗传来源，这种检测模式大大提高了检测准确性，也缩短了检测周期，相比单人全外显子测序体现出更大的优势。

我做了羊穿但没有发现胎儿结构异常能否自愿要求加做全外显子测序？

全外显子测序作为常规染色体检测的补充手段，可使结构异常胎儿的遗传病诊断率提升10%-24%^{[1, 2]}。由于科学发展的局限性，全外测序可能发现数量不等的临床意义不明基因变异，在缺乏胎儿超声异常作为表型驱动时，这种说不清道不明的变异数量会更多，将极大增加准父母的心理负担。目前美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）及国际产前诊断学会（ISPD）一致推荐将胎儿影像学结构异常作为产前全外测序的主要指征^{[3, 4]}

技术虽强，这些须知要牢记

✧技术局限：无法检测甲基化异常（如天使综合征）、动态突变（如脆性X综合征）、真假基因（如先天性肾上腺皮质增生症）等特殊变异
✧ 可能发现临床意义不明的基因变异

临床应用实例

案例一：25周胎儿超声提示多囊肾→检出PKHD1基因突变→确诊常染色体隐性多囊肾病→助家庭制定生育决策

案例二：5岁癫痫患儿→检出SCN1A基因变异→调整用药后发作减少70%

医学进步为生命护航，建议有需求的家庭可前往四川大学华西第二医院医学遗传/产前诊断门诊咨询。通过科学检测与专业指导，为生命健康保驾护航。

参考文献：

1. Fu F, Li R, Li Y, Nie ZQ, Lei T, Wang D, et al. Whole exome sequencing as a diagnostic adjunct to clinical testing in fetuses with structural abnormalities. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2018; 51(4):493-502.

2. Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, Stosic M, Wou K, Bier L, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. Lancet (London, England) 2019; 393(10173):758-767.

3. Monaghan KG, Leach NT, Pekarek D, Prasad P, Rose NC. The use of fetal exome sequencing in prenatal diagnosis: a points to consider document of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2020; 22(4):675-680.

4. Van den Veyver IB, Chandler N, Wilkins-Haug LE, Wapner RJ, Chitty LS. International Society for Prenatal Diagnosis Updated Position Statement on the use of genome-wide sequencing for prenatal diagnosis. Prenat Diagn 2022; 42(6):796-803.

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