研究机构：澳大利亚联邦科学与工业研究组织、墨尔本大学、奥斯汀健康、哥德堡大学等

IF：19.5

随着阿尔茨海默病(AD)疾病修正治疗(DMT)的成功获批，轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆患者可接受针对性干预，但治疗要求患者必须为淀粉样蛋白(Aβ)阳性。目前Aβ检测主要依靠Aβ PET 或脑脊液(CSF)检查，二者分别存在成本高、侵入性强等局限。近年来，高灵敏度血液生物标志物已被证实可媲美 CSF 用于预测Aβ阳性状态。以Simoa为代表的超高灵敏度技术，已可稳定检测血浆标志物。尽管相关研究众多，但缺乏对血浆生物标志物在AD连续病程中动态演变规律的系统表征。

研究样本

本研究分析来自澳大利亚AIBL队列的245 名55 - 95岁受试者，均同时拥有血浆样本与Aβ、tau PET完整数据，采血与成像间隔不超过12个月。参与者分为认知正常(CU)、轻度认知障碍(MCI)、AD痴呆三组。基线平均年龄74.6岁，男性占53.1%，APOE ε4携带者48.2%；Aβ阳性率57.1%，tau阳性率32.2%，tau阳性者中96%同时为Aβ阳性。

生物标志物分析

共检测17种血浆生物标志物，覆盖多个检测平台，包括：磷酸化tau：pTau217、pTau181、pTau231。淀粉样蛋白：Aβ42、Aβ40、Aβ42/40。神经退行与胶质激活：GFAP、NfL、BD‑tau。

Simoa平台检测生物标志物包括pTau181，pTau231，pTau217，GFAP，NfL，BD‑tau。

统计方法

采用广义可加模型(GAM)拟合生物标志物与PET指标的非线性关系；通过受试者工作特征曲线(ROC)计算AUC评估预测效能；采用双截断值法(dual cut-off)策略优化临床分类效能。

GAM拟合曲线显示，所有生物标志物均随Centiloid和CenTauR值增加而呈现非线性上升趋势，但变化轨迹存在显著差异。结果显示，随着脑内Aβ负荷升高，pTau217的上升幅度显著大于其他所有标志物；在Centiloid约70–80之后，pTau217的升高趋势更为突出。pTau181、pTau231与pTau217在阈值25 CL时处于相近水平，而Aβ42/40比值与GFAP在该阈值处已出现明显升高。所有pTau217、pTau181与BD‑tau均随Centiloid持续上升。

图1. 血浆生物标志物随 Aβ PET（Centiloid）的非线性变化轨迹

当CenTauR超过约40–60后，pTau217的Z分数上升幅度远超其他标志物；在CenTauR阈值18处，各标志物Z分数约在0.3–0.7之间，而超过30之后，pTau217的升高速度显著快于除 BD‑tau 外的所有指标。在CenTauR超过 80 后，pTau217/Aβ42与Simoa p217+tau 仍持续上升。Aβ42/40 比值在约45 CenTauR达到峰值后开始下降。

图2. 血浆生物标志物随 tau PET（CenTauR）的非线性变化轨迹

各标志物单独及校正年龄、性别、APOE ε4 后预测 Aβ PET 状态的 AUC，包含全队列、认知正常组与认知受损组。结果显示，所有pTau217检测方法的 AUC均> 0.9，显著高于其他标志物；pTau217/Aβ42比值表现最优，中间区比例最低。校正协变量后，仅pTau181、pTau231、NfL、GFAP、BD‑tau的 AUC 出现小幅提升，pTau217本身已具备极强的独立预测能力。

图3. 各血浆标志物预测Aβ PET状态的AUC

单独及校正年龄、性别、APOE ε4后预测tau PET态的 AUC。pTau217依旧表现最优，AUC接近或超过 0.9，其中pTau217及pTau217/Aβ42比值效能最高。pTau181、pTau231、Aβ42/40、GFAP、NfL、BD‑tau的AUC均显著低于pTau217。校正混杂因素后AUC无明显提升，提示pTau217与脑内tau病理高度特异相关。

图 4. 各血浆标志物预测tau PET状态的AUC