体外诊断试剂研发如何获得批准注册？

检验之星

体外诊断试剂研发如何获得批准注册？
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检验医师

根据管理办法 进行产品注册 里面有相关法律法规要求

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体外诊断试剂变更注册审查指导原则
（征求意见稿）
    体外诊断试剂上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求或完善供应链等原因常需要对产品的原材料、生产工艺、反应体系、检验方法、预期用途等进行变更。根据医疗器械生产质量管理体系要求，当上述变化可能影响到产品安全性、有效性时，应当评价变化可能带来的风险，采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。
    体外诊断试剂上市后的变更管理属于产品全生命周期管理的一部分，建议注册人在对产品设计、生产工艺及质量控制等不断深入理解的基础上，对变更进行研究与分类，并主动对已上市产品进行持续改进和创新。
    一、适用范围
    本指导原则适用于体外诊断试剂的变更注册，即医疗器械注册证载明的产品名称、包装规格、主要组成成分、预期用途、产品技术要求、产品说明书、进口体外诊断试剂的生产地址等发生变化的情况。本指导原则涵盖的变更情况包括《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》（2021年第122号）附件6中综述资料部分产品变更情况描述的12种情况。
    由于已上市体外诊断试剂变更的复杂性和多样性，随着技术的不断发展也可能出现新的变更情况，本指导原则对体外诊断试剂的变更提供了分析及评价的思路，举例说明了一般变更情况，不能涵盖已上市产品的全部变更情况。对于未列举的情况，注册人可参考本指导原则，根据产品的特点和变更情况开展研究，基于变更对产品安全有效性可能产生影响的技术分析选择评价或研究的方法。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。随着认知的不断深入，评价或研究的方法也将持续更新，如果注册人通过其他方法获得充分的证据，证明变更对体外诊断试剂的安全性、有效性不会产生不利影响，也可以采用。
    二、体外诊断试剂变更管理的原则
    （一）生产质量管理体系持续有效运行
    注册人应建立与产品全生命周期相关的质量管理体系并保持有效运行。建立变更控制程序，有效地识别产品设计、开发和生产的更改。当发生任何可能影响到产品安全性、有效性的改变时，注册人均应在进行风险分析的基础上，科学评价变更对产品安全性、有效性可能产生的影响，在此基础上进行相应的管理。变更控制程序一般包括更改的识别、评审、验证、确认、批准后实施。注册人应将上述控制产品设计和开发更改的程序、过程及结果形成文件记录，适用时在注册申报资料中包含或引用上述文档，以证明符合设计开发更改的要求。
产品设计和开发的更改可来源于上市后风险监测计划，包括上市后数据采集和监测、风险评估、设计和过程变更等。注册人应充分积累上市后生产和使用过程的数据，对生产过程和产品设计的变更进行评价和记录。   
（二）风险管理
注册人应从产品的预期用途和与安全性、有效性有关的特征等方面，分析并识别变更的情况对于产品风险可接受性的影响。如果变更引发潜在/可能的风险，则需通过实施风险控制措施、受益-风险分析等手段进行风险控制。在结果显示变更引发的剩余风险可接受的情况下进行产品变更，并形成与产品变化相关的产品风险管理资料。
    对于同时发生多项变更的情况，注册人应分别评估每项变更，并将这些变更作为整体综合考虑对产品安全有效性的影响。对于与产品配合使用的其他产品发生变更的情形（例如核酸提取试剂，样本保存液等），注册人应评估变更对包括产品在内的检测系统安全有效性的影响。
    三、体外诊断试剂变更管理流程
体外诊断试剂发生变化均应通过质量管理体系进行控制。如涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，需进行变更备案或变更注册；如不涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，注册人也应当按照质量管理体系要求做好相关工作，编写并上报质量管理体系年度自查报告。
注册人名称和住所、代理人名称和代理人住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应的生产许可，属于需要变更备案的事项。
对于符合《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管〔2016〕117号）的产品说明书文字性变更，可由注册人自行修改。
对于注册证及其附件载明的其他内容发生变化的，需要进行变更注册。
四、体外诊断试剂变更注册申报资料
变更注册事项的情形较多，注册人需根据具体变更内容进行风险分析和技术评价，综合受益-风险分析，确定产品是否适宜进行变更，基于变更对产品安全性、有效性的影响，采用适当的方法进行相应的评价或研究并提交资料。
    变更注册申报资料应参考《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式》（2021年第122号）附件6中关于体外诊断试剂变更备案/变更注册申报资料要求及说明，下面仅对部分内容进行强调。
    （一）综述
综述资料包括概述和产品变更情况描述。
变更情况应清晰描述每项变更申请所对应的产品变化并考虑各种变更情况的关联，可参考注册申报资料中综述资料适用部分给出变化对比以及涉及变化部分内容的说明。应当明确说明变更的原因。
    （二）非临床资料
注册人应根据具体变更情况，提交风险管理资料，并根据风险和技术分析，提交支持产品变更的非临床研究资料，如产品技术要求及检验报告、分析性能研究、稳定性研究、阳性判断值或参考区间研究、原材料、生产工艺、反应体系的研究资料等。
应当注意，非临床研究应考虑变更可能带来的影响涉及的研究内容，对于某些产品本身不发生变化的较为单一的变更情形，如为符合新的国家标准品进行的产品技术要求的变更、货架有效期的延长等，临床前研究一般仅需针对变更指标本身涉及的内容进行验证并提交支持证据，而对于绝大多数涉及产品主要原材料、生产工艺、反应体系（如反应条件，样本、试剂用量或检验步骤）等产品本身发生变更的情形，应评估具体变更带来的影响，如可能影响的分析性能、稳定性、阳性判断值等，进行充分的变更验证。
推荐采用相关产品注册技术审查指导原则、行业公认的性能评价指南推荐的研究方法评价变更对产品安全性、有效性的影响。如采用其他替代方法，应充分说明其科学合理性。评价的结果应充分证明变更未对产品安全性、有效性产生不利影响。
    （三）临床评价资料
对于可能影响产品临床性能的变更情形，如主要原材料供应商的变更，主要生产工艺、反应体系的显著变更，阳性判断值的变更，预期用途的变更，增加不可比样本类型的变更等，应当进行临床评价并提交临床评价资料。
临床评价资料包括临床试验和免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价。具体应参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》或《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》。
（四）产品说明书
以对比表形式详细描述说明书变更内容，并提交变更前、后的产品说明书。
（五）质量管理体系文件
变更的具体原因或目的涉及原材料、生产工艺变化的，监管部门将针对变化部分进行质量管理体系核查，注册人应提交涉及产品变更项目的相关质量体系文件。
注册人提交含自检项目的检验报告时，应提供检验相关的质量管理体系文件清单。
五、体外诊断试剂的常见变更情形
以下针对各种产品变更情形，分别描述对于单一变更情形进行分析、评价或研究的考虑因素以及涉及的部分重点申报资料的注意事项。实际情况中常有同时发生多项变更的情形，对于同时发生多项变更的情形，应综合考虑各项变更之间的关联以及交互作用，并充分评价其对产品安全性、有效性的影响。
    （一）预期不增加额外风险的情形
    1.变更情形
    1.1产品名称文字性变化。
    1.2不影响产品性能或稳定性的包装规格变化：例如产品组成的最小包装不变，仅包装数量发生变化。
    1.3说明书中增加注意事项、警示信息，不涉及产品的实质性变化。
1.4产品技术要求及附录中仅文字的修改，不涉及技术内容或者产品的实质性变化。
    1.5删除适用机型、包装规格、样本类型。
1.6进口体外诊断试剂生产地址的文字变化。
1.7其他不影响产品安全性、有效性的变化。
2.申报资料要求
包括概述和产品变更情况描述，说明变更的原因并明确具体变更事项，必要时提交支持变更的相关资料。涉及产品技术要求或说明书变化的应列表说明具体内容。
    （二）有潜在风险/可能风险的情形
大部分的变更属于有潜在风险的情形，需要进行非临床研究和/或临床评价，确定不增加风险，或者虽然增加了部分风险但是剩余风险可接受，同时增加受益。如果产品变化导致风险增加且未增加受益，则不建议变更。
    1.包装规格变化
1.1 评价思路
包装规格变化时，需要根据变更前后包装规格的差异，识别潜在风险并针对这些风险因素进行验证。对于变更前后包装规格的包装形式（如PCR检测产品大包装和单管单人份包装）、反应形式（如胶体金检测卡型、杯型）存在差异的情形，应进行变更后包装规格的分析性能研究。
若包装规格的装量或容器等发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性是否发生变化，必要时进行相应的稳定性研究。
1.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应清晰描述包装规格之间的差异，包括装量、包装材料、包装形式等的变化情况，并明确不同规格之间是否存在其他关联的差异，如适用机型、反应体系等。
产品风险管理资料应针对包装规格变化进行分析，结合包装规格的变更是否影响产品性能、是否影响产品稳定性等方面进行风险评价，并说明风险控制措施与剩余风险。
需要进行分析性能研究时，资料一般应包括采用新的多批次包装规格产品对主要分析性能进行的研究，包括灵敏度、精密度、准确度等研究资料。
需要进行稳定性研究时，资料一般应包括新的包装规格的相关稳定性研究，如货架稳定性和使用稳定性研究资料。
    2产品储存条件及有效期变化
2.1评价思路
产品储存条件及有效期变化包括实时稳定性和使用稳定性，如改变储存条件、延长或缩短有效期、改变机载条件或机载有效期、改变开瓶有效期等，与储存条件及有效期相关的变更一般仅需开展相关的稳定性研究。
2.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，详细说明变更的原因及具体的变更情形。
产品风险管理资料主要针对储存条件及有效期的变化进行风险分析和风险管理。
稳定性研究资料，对于产品货架有效期相关的储存条件和效期的变化，需要提交至少三批试剂进行的实时稳定性研究资料。对于机载稳定性、开瓶稳定性等变更，应进行相应条件下的稳定性研究，提供支持证据。
3适用仪器变化
3.1评价思路
增加或改变适用机型，首先应对新的适用机型进行分析，确认新增机型与原适用机型之间的差异，主要是工作原理、检测步骤、反应条件控制、信号处理方式、分析前处理步骤等，如新增机型与已上市机型存在上述显著差异，应考虑按照性能建立及验证的方式进行新机型的分析性能研究。如经比较认为新增机型与原适用机型基本等同，可基于风险分析对已批准产品的性能指标进行合理验证。由于不同机型的操作一般存在差异，所以无论进行性能建立还是性能验证，其中的精密度研究均推荐采用新增机型进行重复性和室内精密度研究。如有证据证明新增机型与原适用机型等同，例如通过模块化叠加增加通量且模块相同的情形，则无需开展新机型的分析性能研究。
实际情况中，适用机型的变化往往伴随或引发其他的变更事项，例如不同机型适用不同的包装规格、有不同的检测步骤或反应体系、信号值的差异、机载条件不同等，这些变更可能带来试剂在不同机型上分析性能和临床性能的差异，需要特别予以关注。
在性能研究过程中，应关注采用变更前后机型检测获得的量值/信号值是否存在差异，如果存在差异，需要考虑阳性判断值/参考区间是否发生变化。
如新增机型上机载条件发生变化，需要进行机载稳定性研究。
对于试剂在组成成分、生产工艺和预期用途无变化的情况，如在新增机型上试剂和样本加样量均无变化或虽有变化，但反应体系中试剂、样本加样量整体比例不变时，一般无需进行临床评价；如在新增机型上试剂的反应体系发生显著变化，需针对此项变化内容开展相应的临床评价。如在新增机型上的反应条件或者程序有显著变化，也需进行临床评价。
3.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应详细描述变更的适用机型，并说明变更机型与原适用机型之间的差异。说明机型的变化是否合并或引发其他变更，特别是合并试剂的规格、检测步骤、机载稳定性以及机型之间差异引发检测信号或结果的量值等变化的情形。
产品风险管理资料，应详细分析变更机型的风险，并说明风险控制措施等。
分析性能评估，一般需要提交准确度、精密度、测量区间及可报告区间、灵敏度、校准品的量值溯源和质控品赋值等主要性能指标的研究资料。其中对于某些差异较大的新机型，如新增机型上检测步骤等显著变化的，应提交多批次试剂分析性能建立和验证研究资料；对于经比对原适用机型无显著差异的新机型，可提交多批次试剂分析性能验证研究资料；对于无实质变化的新增机型，如前文所述仅通过叠加模块增加通量的新机型，可提交详细的机型比对资料证明其等同性，无需提交新的分析性能研究资料。
涉及机载稳定性变化的，应提交新机型上使用稳定性研究资料。
涉及检测结果量值发生明显变化的，需提交阳性判断值/参考区间研究资料。如阳性判断值或参考区间因此发生变更，需提交临床评价资料。涉及反应体系或检验步骤显著变化的，也需提交临床评价资料。应当注意，无论上述因素是否发生变化，如经分析性能研究发现在新增机型上产品性能发生变化，影响产品的临床性能，如有临床意义的灵敏度、特异性变化等情形，也需要提交临床评价资料。
    4阳性判断值或参考区间变化
4.1 评价思路
阳性判断值发生变化的，除进行新的阳性判断值研究之外，还应考虑阳性判断值对于分析性能以及临床性能的影响，开展分析性能的研究与临床评价。分析性能的研究应充分分析与阳性判断值变化相关的所有指标，一般情况下阳性判断值的变化是基于产品本身的变更产生的，因此分析性能的研究需要开展多批次的研究，且各个性能指标的研究应充分考虑其变化的可能，必要时开展新的建立与验证研究。阳性判断值的变化预期会对产品临床性能带来影响，因此需开展临床评价。
参考区间的变化，应区分不同情形。由于产品本身变更带来的参考区间变化，如涉及样本类型、临床适应证或产品性能指标变化，除需进行参考区间的建立或验证外，应综合分析变更情形，对可能影响的分析性能进行研究，并进行临床评价；对于产品本身未发生变化，仅因为纳入更多人群进行评价而引起的参考区间的更新，一般不需进行分析性能研究和临床评价，但上述情况中如果参考区间发生显著变化的，需充分分析其影响，参照前一种情形进行相关研究。
4.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，需详细说明阳性判断值/参考区间变更的原因，变更的具体情况以及与其相关的产品其他变更内容。
产品风险管理资料，应结合阳性判断值/参考区间变化的原因进行风险分析，对引发该变更的其他变更综合研判风险，包括对产品性能的影响，详述风险分析与风险控制措施。
阳性判断值/参考区间研究资料，针对变更阳性判断值或参考区间开展新的研究，提交详细的研究资料。
应关注所有与阳性判断值变化或参考区间变化相关的分析性能的验证，提交涉及产品本身变化等情形的多批次产品的相关分析性能指标的新的建立和验证研究资料，如灵敏度、准确性、精密度/重复性等。
提交针对变更后的阳性判断值进行的临床评价资料。对于产品本身变化引起的参考区间变化或参考区间显著变化的情况，提交临床评价资料。
5第三类体外诊断试剂原材料的相关变化
5.1 评价思路
对于产品技术要求附录中载明的原材料变化，未实质构成新产品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等参与核心反应体系的原材料的来源（申请人自制/外购及生产商）或质量标准、其他主要原材料的质量标准发生变化的情况，需要对变化后的原材料进行研究，并与变化前原材料的质量标准进行比较，确保原材料质量标准不降低。
产品的生产工艺、反应体系、分析性能、阳性判断值或参考区间、稳定性、临床性能等可能会受到原材料变化的影响，需要在风险分析的基础上，根据受到影响的具体情况，针对变化后原材料的固定搭配组合生产的产品进行相应的研究。
对于核心反应体系原材料供应商变化的情形（不含核心反应体系的抗原、抗体），应对变更后产品进行充分的分析性能研究并进行临床评价。
对于核心反应体系原材料仅质量标准发生变化、产品非核心反应体系原材料发生变化的情形，应判断变化对产品的影响，进行分析性能研究，必要时开展临床评价。
对于第二类或第三类体外诊断试剂产品说明书中主要组成成分发生类似变化的情形，可参考上述思路进行分析。例如缓冲体系的变更，应进行分析性能研究以确定该变更是否影响产品性能，如产品性能受到影响，应进一步进行临床评价。如原材料变更预期影响产品稳定性，应进行相应的稳定性研究。
5.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应详述主要原材料变更的具体情况，变更的原因。
产品风险管理资料，风险分析应注意综合考虑原材料变更可能对产品本身及性能带来的影响，分析变更带来的风险及必要的控制措施，不应局限于原材料变更本身的风险。
主要原材料研究资料，需结合变更情形进行研究，如变更供应商，应对新的供应商提供的原材料进行选择研究并确定质量标准。如变更质量标准，应明确说明理由并对质量标准进行验证。
对于核心反应体系原材料的变更的情形应提交多批次变更后产品的分析性能研究资料，与其他变更情形相比，原材料的变更在分析性能中除了灵敏度、准确度、精密度、测量区间/可报告范围等主要指标外，还应关注变更是否影响产品的特异性指标。对于其他原材料相关的变更，应提交与变更可能影响的性能指标相关的分析性能研究资料。
    6第三类体外诊断试剂生产工艺变化
6.1评价思路
第三类体外诊断试剂产品技术要求中载明的生产工艺发生变化的情况，需要进行生产工艺研究，确认变更后生产工艺的合理性，并确保质量控制标准不降低。
产品的分析性能、临床性能等可能会受到生产工艺变化的影响，需要在风险分析的基础上，根据受到影响的具体情况，针对生产工艺变化后生产的产品进行相应的研究。对于主要生产工艺过程变化的情形，如关键工序等，应对新生产的产品进行多批次充分的分析性能验证，并进行临床评价。其他生产工艺发生变化的，应评估工艺变化对产品性能的影响，进行相应的分析性能研究，必要时进行临床评价。
6.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应详细描述生产工艺变化的原因、具体变化情况。
产品风险管理资料，需评估具体的生产工艺变化的风险，采取的控制措施等。
生产工艺研究资料，应提交针对变更部分进行的工艺验证资料。
对于主要生产工艺过程变化的情形应提交多批次变更后产品的分析性能研究资料以及临床评价资料。其他生产工艺发生变化的，提交相应的分析性能研究资料。
    7反应体系变化
7.1评价思路
反应体系包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法、结果判读方式等。对于产品说明书中载明的反应体系发生变化的情形，需要对变化后的反应体系进行研究，确认变更后反应体系的合理性。应进行分析性能研究，另外对比变更前后检测结果量值/信号值的差异，考虑阳性判断值/参考区间是否发生变化。
对于反应体系的样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法等发生显著变化的情形，应针对此项变化内容进行相应的临床评价。其他情形的反应体系变更，如经临床前研究认为可能影响产品临床性能，亦应进行临床评价。
对于某些反应体系轻微调整优化的情形，如增加或变更质控方法、反应体系等比例扩大的情形、增加相同方法的核酸提取试剂以及其他经分析性能研究认为不影响产品性能的情形，无需进行临床评价。
7.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应详细描述反应体系变更的原因及具体变更情况。
产品风险管理资料，应充分分析反应体系变更对产品性能的影响带来的风险，并详述控制措施。
反应体系研究资料，应提交进行反应体系优化的研究资料及必要的验证资料。
分析性能评估资料，主要反应体系的变化可能对产品的性能产生影响，需提交多批次产品充分的分析性能研究资料，包括准确度、精密度、测量区间及可报告区间、灵敏度、分析特异性等。反应体系的轻微优化可提交相关的分析性能的验证资料。如反应体系变更导致检测结果量值变化，应对阳性判断值/参考区间进行研究，提交相应的研究资料。
对于反应体系发生显著变化的情形，提交相应的临床评价资料。
    8进口体外诊断试剂生产地址变化
8.1评价思路
进口体外诊断试剂生产地址发生变化，需要使用在新的地址生产的试剂进行分析性能研究，确认新的生产地址生产的产品性能指标符合要求。
8.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，主要明确具体的地址变更情况，并明确相关的产品及生产质量管理体系是否等同。
产品风险管理资料，应针对生产地址变更进行风险分析，并说明风险控制措施。
提交新地址生产产品的分析性能验证资料。
9适用的样本类型变化
9.1评价思路
根据变化后样本类型与原样本类型是否可比，划分为以下两种情况。其中可比样本，一般指取样部位与样本基质无显著差异、性能指标相同、阳性判断值或参考区间相同、预期人群一致、临床意义相同等。反之，则应视为不可比样本。
    对于增加具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究或分析性能验证。对于增加不具有可比性的样本类型，应对新增样本类型进行分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究以及临床评价。同时应关注是否同步调整企业参考品的设置。
    无论增加何种样本类型，均需对新增的样本类型进行样本稳定性研究。
9.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应说明样本类型变更的具体情形，说明新增样本与原批准样本类型的差异。
产品风险管理资料，应针对样本类型的变更以及与之相关的性能等方面的影响进行风险分析，包括新增样本的临床预期用途相关风险分析，说明风险控制措施。
分析性能评估资料，应提交新增样本的适用性研究资料、样本稳定性研究资料。对于可比的样本类型，提交新增样本类型的同源比对研究资料或主要分析性能验证资料。增加不具有可比性的样本类型，分析性能评估资料应包括准确度、精密度、测量区间及可报告区间、灵敏度、分析特异性、包容性等研究资料，特异性研究资料应充分考虑新增样本的基质不同、采样部位不同等带来的新的特异性验证需要；必要时提交企业参考品的验证资料。
对于增加不具有可比性的样本类型，还需提交新增样本类型的阳性判断值或参考区间研究资料以及临床评价资料。
    10适用人群变化，临床适应证等预期用途内容变化
10.1评价思路
适用人群变化，临床适应证发生变化，原则上需要进行临床评价，如涉及产品分析性能、阳性判断值或参考区间等变化的需进行相应研究。同时应关注是否同步调整企业参考品的设置。
10.2申报资料的注意事项
概述和产品变更情况描述，应详细描述预期用途变更的依据、原因以及具体的变更情形，并明确说明产品是否同步发生其他变更。
产品风险管理资料，主要针对产品用于新的预期用途适用人群或适应证分析临床的风险，采取的控制措施及剩余风险情况。
产品预期用途的变化主要通过临床评价提供支持证据，应依据新的预期适用人群、适应证制定临床评价入组标准，进行相应研究。
如为实现新的预期用途产品本身发生其他变更的，如调整阳性判断值/参考区间、调整产品灵敏度等性能指标等，应进行对应的研究并提交相关的研究资料，如产品分析性能、阳性判断值或参考区间研究以及企业参考品的验证资料等。
    11产品技术要求、说明书变化
11.1评价思路
产品技术要求、说明书变化可能涉及上述任何情形，需要根据具体变化内容综合进行判断并归类。如产品本身发生变化时，产品说明书与产品技术要求相应内容需同步进行变更。还有单纯产品说明书或产品技术要求的变更，如产品说明书技术内容文字的变更、产品技术要求中的性能指标或检验方法发生变化、为符合新的国家标准品进行的产品技术要求的变更等。
    11.2 申报资料的注意事项
对于说明书的变更，需提交说明书变更对比表，明确变更内容并提交依据。对于产品技术要求性能指标或检验方法、国家标准品相关的变更，需提交产品技术要求变更对比表，产品检验报告。
对于原产品检验报告中使用的包装规格、检测系统等对于变更后产品不具有代表性的情形，应采用具有代表性的包装规格、检测系统进行产品检验。
以上列举的11种情形为常见变更的单一情形。实际情况中，体外诊断试剂的变更往往是多项同步、相互关联的，在进行产品变更时，应充分分析变更可能给产品带来的影响，进行必要的临床前和临床评价研究。需要注意的是，某些通过非临床评价能够充分验证的单一变更事项，如合并其他变更时应考虑其对产品的整体影响是否显著，必要时需进行临床评价。
本指导原则仅对变更可能需要开展的非临床与临床评价研究进行分析，未包括注册申报资料要求中的其他资料要求，如监管信息、质量管理体系文件等。
六、不适用于体外诊断试剂变更注册的情形
    对于核心反应体系原材料的抗原、抗体实质性改变（例如蛋白结构、供应商变化）或引物、探针核酸序列改变、增加核心反应成分、产品检验原理发生实质性改变等构成新产品的情形，应按照产品注册进行办理。
七、起草单位
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

长长的路

一、呼吸道多联检产品的市场前景分析
5月8日九安医疗发布公告称，经 FDA 授权其美国子公司iHealth Labs的新型冠状病毒、甲型流感病毒及乙型流感病毒三联家庭检测（OTC）试剂盒获得应急使用授权（EUA）。
以九安的试剂盒为例的呼吸道检测产品，其需求在过去几年中迅速增加，除受新冠疫情影响外，随着人们健康意识提高和医疗技术进步，呼吸道检测产品市场规模在全球范围呈现增长趋势，市场前景也更加广阔，尤其是甲型乙型流感病毒的多联检产品。
放眼于国内，呼吸道病原体检测渗透率的大幅提升是首要的行业增长因素，这背后的原因有：医生群体临床意识及开单习惯的本质性变化、国家政策的明确支持、患者认知的普遍加强等。
受这些趋势的推动，国内多家体外诊断企业业务呈献显著增长。
再观察海外，其呼吸道病原体检测市场同样展现出与国内类似的发展态势，美国呼吸道感染流行表现出和国内类似的特征。新冠流行前呼吸道感染的就诊人群就已保持一定的高速增长，在需求层面，2024年1季度美国流感样疾病上报数再创新高。
当前市场上呼吸道多联检产品以PCR核酸检测和抗原检测为主，PCR核酸多重检测产品的检测病原体种类一般较多，例如：呼吸道病原体六项检测、八项检测、十三项检测等。而抗原检测则以三联检测、四联检测为主，已有多家IVD抗原企业入局呼吸道抗原五联检市场，可检测新冠、甲流、乙流、合胞病毒、腺病毒。
截止2024年2月，国家药监局批准甲型流感病毒检测试剂总计66个，其中抗原检测产品23个、抗体检测产品5个、核酸检测产品38个；单检产品27个、联检产品39个并且大部分为甲流乙流联检。
而罗氏、雅培、丹纳赫、赛沛等跨国巨头也在呼吸道检测产品领域具备不容忽视的强劲实力。
二、呼吸道多联检产品的当前技术水平趋势
虽然胶体金检测在灵敏度、自动化程度方面存在固有劣势，但其优势同样明显：速度快、随到随检、对人员和场地无要求、方便开展多指标联检等，这使得胶体金法在儿科门急诊、基层医疗机构具有广泛的需求。
同时，得益于国内民众对胶体金测呼吸道疾病的认知度明显加强，以及快速诊断结果被纳为流感确诊病例诊断依据，胶体金检测的临床地位和认可也由此获得持续提高。
而伴随民众健康意识的提高，家庭自测模式将成为呼吸道检测产品的重要推广方式，企业可通过电商平台渠道将产品直接销售给消费者，使得消费者在家中即可完成检测。
三、欧美对呼吸道多联检产品的临床性能研究要求
对国内大部分体外诊断器械企业而言，临床性能研究要求素来是一大痛点，面临IVDR对临床性能研究要求的提升，不少企业因此望而却步。
公告机构对这类产品临床性能研究要求较多地参考FDA要求，在此总结如下：
1.人 群
建议对有流感样症状(如咳嗽、鼻塞、流鼻水、喉咙痛发热、头痛、肌痛)的个体进行研究。
流感病毒在鼻和气管分泌物中的浓度在症状出现后的24-48小时内仍然较高，儿童可能持续更长时间。如果是用于筛查流感感染的个体，还应该涵盖研究人群中的无症状个体。
建议在临床研究中涵盖各年龄组的样本，并按年龄分层(例如：小于5岁、6-21岁、22-59、大于60岁)，并记录于总体数据汇总表。
2.参考方法
建议将检测方法性能与已建立的病毒培养参考方法，或FDA批准的直接样品荧光抗体(DSFA)检测方法的性能进行比较；
当使用病毒培养时，除细胞病变效应(CPE)外，还应提供病毒鉴定，例如病毒特异性单克隆抗体染色，或PCR后扩增子测序作为病毒鉴定替代方法。
应在新采集的标本上进行病毒培养，不应该使用以前冷冻的标本进行培养，因为冻融会导致病毒感染力丧失，病毒培养方法遵循CLSI文件M41-A病毒培养批准。
对于分型，在使用病毒培养确定A型流感感染后，可使用DFA或亚型特异性良好的核酸扩增方法(如PCR)，然后进行双向测序。用于分型的核酸扩增方法应针对不同基因组区域(即结合不同引物)。
建议在提交时提供已发表的文献或实验室数据，用于支持用于扩增的引物。
3.样本类型及数量
应测试声称用于预期用途的每种样本类型的临床样本（例如鼻拭子、鼻咽拭子、鼻吸出物）。
建议使用来自疑似流感感染患者的新鲜标本。
冷冻存档标本可能对开发临床前数据有用，但一般不推荐用于计算临床敏感性或特异性，因为与新鲜标本相比，冷冻解冻可能影响测定性能。
如果选择适当的存档并且采取适当措施以识别、消除或减轻研究集中的任何偏倚，则对预期收集的存档标本的分析是可接受的。
·临床性能验证：Influenza A/B 阳性≥100例；Influenza A/B 阴性≥150例；
·可用性研究：Influenza A/B（核酸检测）阳性≥50例；Influenza A/B（核酸检测）阴性≥50例；
·非专业人士结果判读≥100例。
4.统计学分析
应当单独提交产品识别的每种病毒和亚型的敏感性和特异性(95%CI)分析结果。
以核酸为基础的测试，应证明对每种分析物和每种样品类型的灵敏度至少为90%，双面95%置信区间的下界大于80%。

检验医师

《体外诊断试剂注册与备案管理办法》已经2021年7月22日市场监管总局第11次局务会议通过，现予公布，自2021年10月1日起施行。