调研 | 胰腺癌诊断分析

一. 背景介绍

胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是临床上最具挑战性的恶性肿瘤之一，其诊断和治疗的进展速度远未能满足临床的迫切需求。PDAC的流行病学特征描绘了一幅严峻的图景。其总体生存率极低，通常不足6%。更令人担忧的是，PDAC的发病率和死亡率持续上升，预计到2030年将成为全球癌症相关死亡的第二大原因。这一黯淡的统计数据是推动所有早期检测研究的核心驱动力。

导至这一灾难性预后的根本原因是诊断的严重滞后。约80%至85%的患者在初次诊断时已处于局部晚期或已发生远处转移，这使他们失去了接受唯一可能治愈性治疗方案——外科手术切除的机会。即便是在那15%至20%有幸符合手术条件的患者中，术后复发率依然居高不下，导至其五年生存率仍低于50%。

这一系列数据揭示了一个深刻的现实：PDAC的致命性并非主要源于缺乏有效的早期治疗手段，而是源于在疾病尚可治愈的阶段无法有效发现它。这种“诊断-治疗差距”构成了胰腺癌研究的核心矛盾。因此，改善PDAC生存率的关键突破点，与其说是寄望于针对晚期疾病的“奇迹药物”，不如说是将诊断时机大幅前提。任何新型诊断技术的最终价值，都必须以其能否特异性地、准确地检测出I期或II期的可切除病变来衡量，因为只有在这一阶段，诊断才能真正转化为生存获益。

二. 临床现状

早期胰腺癌的临床表现极其隐匿，常表现为非特异性症状，如上腹部或背部疼痛、原因不明的体重减轻和疲劳，这些症状极易被患者乃至临床医生所忽略。更具特异性的体征，例如黄疸（皮肤或眼睛发黄）、浅色粪便或深色尿液，通常只在肿瘤生长到足以压迫胆总管时才会出现。然而，此时疾病往往已经进展至晚期。早期可治愈阶段的这种“临床沉默”是改善患者预后的根本障碍。此外，胰腺深藏于腹膜后，被复杂的解剖结构包围，这不仅使得体格检查难以触及早期病变，也为影像学检测带来了额外的困难，进一步导至了诊断的延迟。

    对疑似胰腺癌患者的初步诊断评估，其目的不仅是确认癌症的存在，更关键的是要精确判断肿瘤的可切除性 。这一判断直接决定了后续的整个治疗路径。

    肿瘤分期需要基于高质量的影像学检查，由多学科团队进行综合评估，将肿瘤分为可切除、临界可切除或不可切除（包括局部晚期或转移性）三类。不可切除性的关键标准包括存在远处转移，或肿瘤对主要血管（如肠系膜上动脉SMA或腹腔干）的包绕超过180度。这种对解剖关系的精确评估，凸显了诊断对高质量影像学的极度依赖。

    不同的分期对应着截然不同的治疗策略：对于可切除或临界可切除的病例，通常采用新辅助治疗后联合手术的模式；而对于转移性疾病，则以全身化疗为主要治疗手段。因此，诊断的准确性直接关系到能否为患者选择最恰当、最有效的治疗方案。

三. 当前诊断及其内在局限性

横断面成像的核心作用：

超声内镜引导下组织获取：

生物标志物CA19-9：

在初步诊断中的诸多缺陷，使其更适合被视为一个“预后和监测工具”，而非一个“诊断测试”。当临床问题是“这位患者是否患有胰腺癌？”时，它的表现不佳；而当问题变为“这位已知胰腺癌患者的病情如何变化？”时，它的表现则相对更好。这种概念上的区分至关重要，它为新型生物标志物的研发设定了正确的基准。任何旨在早期检测的新标志物，其性能不应与CA19-9的总体表现直接比较，而应专注于无症状或早期诊断场景—的表现。它们的目标不是完全取代CA19-9的所有功能，而是填补其留下的巨大诊断空白。

四. 液体活检

探讨向微创诊断的转变，重点关注对外周血和其他体液中肿瘤源性物质的分析。

五. 多组学探索

高通量“组学”技术通过分析整个分子类别（如蛋白质、代谢物），旨在发现超越CA19-9等单一分析物的新型、系统层面的生物标志物panel。

在所有组学领域，一个共同的主题是多标志物panel的表现始终优于任何单一分析物。这反映了癌症的生物学异质性,单一标志物不太可能捕捉到疾病的全貌。无论是蛋白质组学中AUC高达0.932的三蛋白panel，还是液体活检中ctDNA与四种蛋白组合，亦或是优于传统标志物的代谢物模型，都指向同一个结论：寻找单一“神奇”生物标志物的努力可能是徒劳的。分子诊断的未来在于生物信息学和机器学习算法，它们能够将多个独立的、可能较弱的信号整合成一个强大、稳健的高性能诊断测试。这一转变改变了生物标志物发现的本质，目标不再是找到“最佳”的蛋白质，而是找到“最佳协同作用”的标志物组合。这要求研究思路向系统生物学转变，并更加重视用于构建和验证诊断模型的计算和统计方法。同时，这也使得商业化和监管审批的路径变得更加复杂，因为整个panel及其相关算法必须作为一个整体单元进行验证。