从“一药一检”到“泛药通用”：肿瘤精准治疗的最后一公里正在打通？

经常出现一种“检测悖论”：患者在检测中明确出现阳性靶点，指南也支持用靶向药，但开方或报销环节却卡在一句话上：你用的检测试剂不是这款药“绑定”的伴随诊断（CDx）。于是，患者要么自费换检，要么被迫走更慢、更贵的路径，甚至错过最佳治疗窗口。

PMDA 在 2026 年 2 月 20 日发布并上线的《非特定药物伴随诊断（Drug-agnostic CDx）适用性评估报告》，本质上就是在回应这个临床错位：当同一生物标志物的检测已经足够标准化时，监管不应继续把“药-检”用合同式的方式锁死，而应把决策锚点还给生物标志物本身。 (pmda.go.jp)

PMDA 如何判断 EGFR 等成熟靶点具备 “Drug-agnostic” 的技术前提？

这份评估并不是抽象宣言，而是把“可互换”拆成了可审评的条件。报告引用并沿用日本既有的 Drug-agnostic 监管框架，先给出三条“门槛型”要求：

1. 同一 intended use（同一疾病/癌种、同一 biomarker、同一标本类型）下，市场上已存在不止一种获批 CDx；
2. 各 CDx 各自“绑定”的对应治疗药物并不相同；
3. 在科学上能够论证：这些 CDx 的检测结果可互换用于识别相关治疗药物的适用人群。

在 EGFR（非小细胞肺癌、排除 exon20 insertion）这一案例里，报告列出了多个候选产品（PCR、NGS 面板、综合基因组分析以及软件类产品等），并将互换性讨论落到两个关键审评维度：

• 变异覆盖的差异如何处理：当不同产品检测的 EGFR 变异谱并不完全一致时，PMDA 参考既有指南的逻辑是：只要在典型患者群体中能证明高一致性，且差异主要落在目标人群中低频的罕见变异上，则仍可能满足“可互换”。报告明确提到常见突变（如 exon19 deletion、L858R）在所有产品中均可检出；对部分低频突变（如 G719X、S768I、L861Q、E709X 等）覆盖差异，PMDA 倾向于通过临床指南与使用注意事项来“对冲风险”。
• 风险通过“说明书层面的约束”落地：报告建议在器械说明书/注意事项中加入对指南参考、对 drug-agnostic 评估报告的理解义务等表述；并对特定产品点名提示（例如某产品对 T790M 的检测灵敏度可能低于奥希替尼关键研究所用方法，存在假阴性风险）。这意味着互换不是“无限通兑”，而是在清晰边界内的互换。

一句话总结 PMDA 的技术路线：先证明“分析一致性”足够高，再用“适用范围+标签约束”把残余不确定性管理起来。

CDx 正从药物“说明书附件”升级为精准医疗的“底层操作系统”

过去的“一药一检”，监管逻辑更像是产品对产品：某药的有效性证据使用了某个检测方法，于是该检测被锁定为该药的 CDx。这个逻辑在早期靶点和检测尚不成熟时能降低不确定性，但当 EGFR 这类靶点进入“多药、多代际、多检测技术”并存阶段，强绑定会反向制造系统成本：

• 临床路径被人为割裂：同一患者、同一标志物，因为检测平台不同，在处方/报销上出现非医学性的障碍。
• 重复检测与等待时间增加：为了匹配“绑定组合”而重做检测，增加费用与时间成本，且可能因样本耗尽影响后续决策。
• 创新被迫走低效注册路径：每来一款同类药，可能都要推动“对应 CDx 的变更/补充证据”，把资源消耗在重复的桥接工作上。

Drug-agnostic 的监管转向，核心不是“放松”，而是把审评锚点上移到更高维度：

监管的松绑并非门槛的降低，而是对检测一致性提出了更高维度的“标准共振”要求。

在 PMDA 的既有文件体系里，Drug-agnostic CDx 的基本思路早在 2022 年的通知与指南中就已铺垫：当可以科学论证某已获批 drug-agnostic CDx 能用于识别新治疗产品的适用人群时，部分情形下甚至不一定需要随药物申报同步去做 CDx 的“绑定式变更”。
这背后的监管哲学变化非常清晰：

Drug-agnostic 的本质是重还“诊断决策权”给生物标志物，而非营销契约。

对 NGS 大面板、液体活检与全球监管的外溢效应

1）对 NGS 大面板：从“多药通行证”走向“可审计的一致性工程”
NGS 大面板天然承载“多药多靶点”的临床角色，但 Drug-agnostic 会把竞争焦点从“覆盖更多”推向“与主流参照体系一致得更可证明”：变异定义、等位基因频率阈值、测序深度、样本质量控制、判读规则等，都会被更系统地纳入一致性证明框架。EGFR 案例里对“变异覆盖差异”的处理方式，本质上就是在告诉市场：你可以不同，但你必须解释清楚差异是否会改变临床决策。

2）对液体活检（ctDNA）：互换性不是“组织 vs 血液”的简单替代
ctDNA 的优势是可及性与动态监测，但其分析敏感性、肿瘤负荷相关性、克隆异质性等决定了它更容易触及“假阴性”边界。PMDA 在 EGFR 案例里对特定突变灵敏度的点名提示，释放了一个信号：未来 ctDNA 若要进入 drug-agnostic 的互换体系，需要更严谨的阴性解释框架（例如阴性后的组织复核策略、适用人群限定、与疗效证据的链接方式）。

3）对全球监管：日本可能成为“从强绑定走向可互换”的可复制样板
PMDA 的路径属于“以具体靶点案例建立可复制判定逻辑”。这种做法对其他监管机构具有示范意义：当靶点成熟、同类药增多、检测平台多样化时，继续强绑定的系统摩擦会越来越大。值得关注的是，美国 FDA 近年也在讨论对部分肿瘤伴随诊断相关检测的监管分类与路径优化（方向是降低不必要负担、提高可及性），虽然机制不同，但“减少摩擦、强调风险分层”的趋势相通。 (Exponent)

图名：CDx 监管模式从“烟囱式绑定”到“互换式网络”