青桐资本观察 | 分子诊断：进击的2020，如何持续领跑IVD？

临床医师

29起融资，9起金额过亿，5家公司上市，2020年分子诊断方兴未艾，在IVD赛道持续火热。上游基因测序仪迎来三、四代技术迭代，数字PCR仪优势碾压，中游测序服务商激战正酣，分子诊断格局不断被改写。谁将在赛道中拔得头筹，创业公司的机会点又在哪里？
青桐资本持续关注IVD赛道，在分子诊断领域，累计服务20+项目。今年4月，成功助力「迅敏康」完成A轮融资；7月，又与医疗类基金共同主办IVD赛道项目专场路演，搭建医疗项目和投资机构的交流平台。
本文将从完整的产业链切入，重点聚焦上游仪器，尤其是纳米孔测序仪、数字PCR仪的技术优势、市场格局；在中游，我们将着重分析资本对测序服务商的投资逻辑，试图完整展现分子诊断产业链的发展现状与未来趋势。
<hr/>一. 分子诊断：IVD的黄金赛道

IVD，即体外诊断，是医疗器械的第一大市场，据《中国医药健康蓝皮书》数据，2019年其市场规模达723亿元，年复合增长率高达18.7%。它主要分为4大赛道：生化诊断、免疫诊断、分子诊断、POCT。其中，分子诊断被称为IVD的黄金赛道。
分子诊断，是应用分子生物学方法，检测遗传物质的结构或表达水平的变化，而做出诊断的技术。来自智研咨询数据，2019年我国分子诊断市场规模为115.8亿元，增长10.7%，预计2020年将达140.5亿元。

1.资本“宠儿”：29起融资事件，5家上市公司

2020年1-7月，分子诊断赛道累计发生29起融资事件，占整个IVD赛道的70%。融资高潮主要发生在3、4月份，3月7起，4月8起。从融资金额来看，单笔融资额过亿的有9起，华大智造以10亿美元刷新国内基因测序最大单轮融资纪录。累计78家投资机构入场，其中启明创投3次出手，分别参与诺辉健康D、E轮，和天深医疗B轮融资。


从二级市场来看，短短7个月，分子诊断领域已相继跑出5家上市公司。东方生物登陆科创板、万泰生物成功冲击A股、新产业生物在创业板挂牌上市。其中，万泰生物股价一路上涨，涨幅超16倍。美股市场方面，燃石医学、泛生子6月先后在纳斯达克上市。

2. 分子诊断为何如此“吃香”？

技术驱动、需求爆发、政策支持是分子诊断持续被市场追捧的三大推手。
首先看技术，分子诊断技术，尤其是基因测序、PCR的迭代，加速了行业格局的变化。在基因测序技术领域，二代高通量测序（NGS），大幅度降低检测成本，带动临床应用突破，促进肿瘤检测、无创产检等需求发展；尚处于研发阶段的三代单分子测序、四代纳米孔测序，为行业带来更多想象空间。在PCR技术方面，二代荧光PCR已是主流，临床应用广泛；三代数字PCR，近年来受到科研、临床青睐，大大推动了分子诊断在遗传病、病原体、癌基因检测等领域发展。
其次，从需求来看，一方面，下游科研、临床需求持续攀升，来自前瞻产业研究院数据，我国精准医疗市场规模，2013年仅130亿元，2019年已高达611亿元，预计2020年将突破722亿元。另一方面，新冠疫情催化了短期需求爆发，据国家卫健委数据，截止6月22日，全国医疗卫生机构核酸检测累计达9041万人份。另据财报显示，2020年Q1，华大基因营收增长了35.78%，硕世生物增长276.21%，从营收业绩层面也验证了这一现象。


另外，这与精准医疗、医疗器械等政策推动息息相关。2016-2019年先后出台12条政策，支持精准医疗；《高端医疗器械和药品关键技术产业化实施方案》《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》2个政策，推动了医疗器械国产替代、审批优化发展。

3.产业链: 上游仪器、中游测序服务商最“闪亮”

纵观整个分子诊断产业链，上游以原材料供应商、仪器研发生产商为主，其中基因测序仪、数字PCR仪较热，中游包括测序服务商、第三方独立医学实验室（ICL）、试剂研发生产商，下游医疗机构受“两票制”、“集采”推行的影响，势必在需求上发生变化。
从投融资数据看，截止2020年7月，28个融资项目中，涉及仪器研发生产的项目有15个，涉及试剂的有13个，提供测序服务的项目12个。其中，艾科诺、奥然生物等兼生产仪器、试剂；迅敏康、海美康济等既是测序服务商，又生产试剂。青桐资本观察发现，中游测序服务商，发展到一定规模，也会自研试剂，或向产业链上游延伸。


<hr/>二. 上游：基因测序仪、PCR仪“硬核出圈”

分子诊断上游，包括原材料和仪器。先看仪器，主要可分为5类：基因测序仪、PCR扩增仪、核酸提取仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪等。其中，基因测序仪、PCR仪凭借技术迭代、应用落地备受行业关注。原材料方面，由国外罗氏、Meridian life science、Solulink等巨头垄断，技术难度高，国内研发基本空白。

1.基因测序仪：三、四代技术有望刷新市场格局

基因测序，是通过测序设备对DNA分子的碱基排列顺序进行测定。国内基因测序市场保持稳定增长，来自智研咨询数据，2019年中国基因测序市场规模达94亿元，预计2020年将达110亿元。


基因测序作为分子诊断中的前沿技术，迄今已更迭4代：
一代Sanger测序，主要应用在科研，是测序的金标准，精确度达99.99%，但其痛点在于成本过高；
二代高通量测序（NGS），技术较成熟，并且大幅降低检测成本，是目前临床应用最广泛的基因测序技术。来自NIH报告显示，2001-2017年，测序费用从1亿美元降至1000美元。但二代NGS读长较短，精确度相对低；
三、四代测序，目前尚处于研发阶段，业界比较关注。青桐资本研究发现，行业内对三、四代技术分类未有统一定论，投资机构普遍认为，三代为单分子测序，包含纳米孔测序；创业公司，如罗岛纳米，则将单分子测序/生物纳米孔测序归入三代，四代为固态纳米孔测序。本文分类为，三代单分子测序、四代纳米孔测序。


1）固态纳米孔VS生物纳米孔
从三、四代的基因测序技术来看，生物纳米孔、固态纳米孔是目前2大前沿技术。固态纳米孔，主要在氮化硅、二氧化硅、石墨烯等绝缘材料上，利用离子刻蚀技术、电子刻蚀技术、聚焦电子束（FEB）或离子束（FIB）等，制作出纳米孔洞。生物纳米孔，主要采用α-溶血素，插入到纯净的双分子层脂膜中形成蘑菇状七聚体，组装成跨膜通道。
相比于生物纳米孔，固态纳米孔在稳定性、电流噪声、工艺集成方面具有优势，且准确率更高，费用更低。目前，国内固态纳米孔测序仪，都在研发阶段，根据理论推算，罗岛纳米的固态纳米孔测序仪，准确率可达99.99%，成本仅为5$/Gb。


由于三、四代测序仪技术壁垒较高，国内创业公司数量相对有限。来自动脉网不完全统计，截止2020年6月，国内16家测序仪厂商中，生产二代测序仪的有11家，而三代仅有1家，四代仅有3家。


2）国产替代风口持续
目前二代NGS测序仪牢牢占据科研、临床应用的主流，来自天风证券数据，2017年国内共1700台NGS测序仪，其中海外品牌占97%，国内市场基本被海外品牌垄断。但国外测序仪价格偏高，极大拉高了国内科研、临床成本，无论从国家层面，还是市场需求角度，国产替代已成一大趋势。
那如何实现测序仪国产化？来自青桐资本研究整理发现，主要可通过3种方式实现：第一，完全自主研发，2015年华因康基因自研生产了高通量测序仪HYK-PSTAR-IIA；第二，与国外测序仪厂商合作开发。泛生子和赛默飞，自2016年起联合开发测序仪，完善自身产品线；第三，收购国外技术内核，2013年华大基因收购美国Complete Genomics，随后快速发展，据华大官方数据，截止2020年5月，其测序仪全球装机量累计超过1700台。
国产替代目前在生产、价格方面已有突破。起步较早的测序仪生产商，部分已具备成熟的产品，华大智造的三款测序仪DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200，分别覆盖高中低通量场景。价格方面，来自华因康官方数据，其自研测序仪，相比国外同类产品，价格压缩50%。

2.PCR扩增仪：数字PCR仪成为新蓝海

PCR，即聚合酶链式反应，是用于放大扩增特定DNA片段的分子生物学技术。据智银资本《分子诊断第一赛道：肿瘤基因检测》，PCR产品在分子诊断中，临床应用和市场接受度最高，占比超过60%。
1）数字PCR技术，妥妥的“斜杠青年”
在分子诊断技术中，PCR发展最成熟。PCR扩增仪根据技术不同，主要分为3代。一代标准PCR仪，包括普通PCR仪、梯度PCR仪、原位PCR仪，只能进行定性分析，目前应用场景有限；二代荧光定量PCR仪为主流，目前已广泛应用于临床，可实现精确定量检测，但由于需要标品参照，存在一定误差和非绝对定量问题；三代数字PCR仪，国内外都处于成长期，在科研、临床应用还在早期，但由于其独特的技术优势，备受关注。
数字PCR仪的技术优势，主要集中在3个方面：
第一，可实现绝对定量分析。其不依赖扩增曲线的循环阈值(Ct)来定量，不受扩增效率影响，能够直接读出DNA分子个数，对起始样本核酸分子绝对定量。
第二，灵敏度更高。理论上能鉴别差异小于20%的拷贝数，而荧光定量PCR在微小差异上比较无力。
第三，耐受性更高。由于数字PCR相当于稀释样品，目的序列被分配到多个独立反应体系中，在反应结束时读取数据，更能抵抗抑制剂。
2）如何在数字PCR领域C位出道？
数字PCR仪无论在中国，还是全球，都处于发展早期。目前，来自Medi Research统计，国内数字PCR仪厂商仅有10余家，包括臻准生物、锐讯生物、领航基因等。在国外，伯乐、ABI等欧美品牌是市场领跑者，据伯乐2019年财报，其全年销售收入超23亿美元，另外赛默飞、罗氏等也在数字PCR领域持续发力。


国内数字PCR仪赛道头部尚未成型，如何跑出先发优势，获得资本青睐？青桐资本总结出，机构的投资逻辑，主要看两个维度：首先，企业研发进展。国内数字PCR仪企业多数处于报证阶段，率先获批的仪器更有优势。来自官网显示，目前仅有4家获国家药品监督管理局(NMPA)医疗器械注册批文，分别是领航基因、臻准生物、新羿生物、科维思生物。其次，仪器参数水平。主要从5个方面进行考量：反应数、上样体积、检测荧光通道、样本通量、试剂通用性。


<hr/>三. 中游：测序服务商群雄逐鹿

分子诊断产业链中游，主要有3大类：测序服务商、第三方独立实验（ICL）、试剂生产研发商。其中，测序服务商形成一定规模后，也会自研试剂或仪器。而试剂一般与仪器配套，大部分仪器厂商同时也生产试剂，且基本实现国产化。

1.测序服务商:突破重围的3大抓手

测序服务商，目前是创业公司比较集中的赛道。从应用领域角度，一方面，NIPT、肿瘤诊断治疗是目前主要应用的两大领域。国内NIPT市场接近饱和，头部已有华大基因、贝瑞和康。肿瘤领域，渗透率不高，但玩家多，头部公司燃石医学、泛生子，今年6月先后在纳斯达克上市。另一方面，肠道微生物、传染病检测是逐渐成为投资机构关注方向。迅敏康聚焦病原微生物分子诊断，拥有qPCR检测平台、病原耐药全基因组测序等系列产品。
2020年迄今，提供测序服务的项目中，共有12个获得融资。在激烈的竞争中，这些项目为何能脱颖而出，博得投资机构好感？
青桐资本研究发现，主要抓手集中在3个方面：第一，产品管线方向，肿瘤、微生物检测是目前资本关注的领域。第二，公司规模。明显资本更青睐中后期项目，获得融资的思路迪、睿昂生物、诺唯赞、凯保罗等，都已成规模。第三，科研实力，尤其在检测灵敏度、生物信息服务等方面能力。以百迈客为例，它通过生物云平台，提供了生物信息分析、公共数据整合等服务。

2.第三方独立医学实验室：4大巨头垄断

第三方独立医学实验室（ICL）的核心商业模式为集中提供医学检验服务，以规模效应实现盈利。目前国内ICL提供的项目以普检为主，高端检测比例较低。来自解析投资的数据，ICL仅占体外诊断市场的3%，落后于澳洲（80%）、日本（67%）、欧洲（50%）和北美（38%）的水平。
国内ICL市场规模较小，且集中度高，目前由艾迪康、金域医学、达安基因、迪安诊断四大连锁ICL巨头主导，已占国内ICL市场份额的70%，新项目跑出的机会较低。

3.试剂：头部成型，基本实现国产化

在分子诊断试剂领域，国内头部基本成型，有达安基因、科华生物、复星医药等。据中创产业研究院，CFDA批准的15种核算提取试剂，国产占93%，无疑，国内分子诊断试剂已基本实现国产化。
<hr/>四. 下游：医疗机构需求高达90%

分子诊断下游覆盖广，包括各级医疗机构、科研机构、学校、个人患者等。其中，医疗机构是最大需求端，据贝壳社数据，医疗机构的需求占分子诊断的90%。
“集采”和“两票制”的推行，将对医疗机构的需求产生直接影响。据国家卫生健康委员会数据，截至2020年4月底，全国医疗卫生机构数为101.1万个，其中医院3.4万个，基层医疗卫生机构95.7万个。伴随未来分子诊断仪器、试剂单价的降低，将倒逼医疗企业营销模式、渠道的变革。
科研机构的需求虽然零散，但极具前瞻性，能驱动临床需求。科研项目对仪器、试剂要求较高，检测往往需要重新开发高精尖的指标。其价值在于，科研过程中发现的新指标，能够带动分子诊断产品研发。目前，PCR仪是高校分子生物实验室必备仪器，据仪器信息网数据，2019年上半年PCR仪采购，高校采购占35%。
<hr/>五. 总结

作为IVD的黄金赛道，分子诊断方兴未艾，2019年市场规模达115.8亿元，受到资本瞩目。
纵观整个分子诊断产业链，上游仪器是行业焦点，收获投资机构大幅关注，目前国内在三、四代基因测序，数字PCR等技术领域，实现革新突破，测序结果不劣于国外，未来进一步进口替代将是大势所趋。
中游服务商和ICL，过去10年迎来前所未有高速发展，贝瑞和康、燃石医学、金域医学、达安基因等接连上市。但相比上下游，议价能力较弱。具备独特产品管线、渠道能力强的企业方能出奇制胜。
下游需求持续旺盛，科研、临床的研发不断驱动上游仪器、中游试剂的开发。



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