AACR 落幕 | 新鲜出炉！今年又有哪些 "夺目" 的抗肿瘤新药？- MedChemExpress (MCE 中国)

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2025 年 AACR 年会于 4 月 25 日在美国芝加哥开幕，全球药企和科研机构纷纷展示了肿瘤治疗领域的突破。
会议即将落幕，快来随小 M 看一看大会都有哪些研究热点吧！

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亮相: 新药披露

First/Best-in-class: 差异化竞争的核心
(1) RMC-5127 (HY-173629):Tri-complex RASG12V inhibitor

• 原研公司：RevMed
  
• 适应症：RAS 成瘾性癌症
  
• 临床状态：临床前(Preclinical)
  
  

RMC-5127是一种First-in-class的口服生物可利用的 RAS(ON)G12V 选择性非共价三络合物抑制剂。在体外可深度抑制 RAS 通路活性，抑制细胞增殖，并诱导 KRASG12V突变型人类癌细胞凋亡。然而，其在 K/N/HRAS 野生型癌细胞中仅产生亚最大抑制，表明 RMC-5127 对 KRASG12V 的选择性优于 K/N/HRAS 野生型。同时，反复口服 RMC-5127 在 KRASG12V突变型 NSCLC、PDAC 和 CRC 的皮下 CDX 和 PDX 模型中，均表现出显著且持久的抗肿瘤活性。此外，RMC-5127 在颅内肿瘤模型中表现出显著且持久的抗肿瘤活性，在耐受性良好的剂量下肿瘤消退。在等效肿瘤暴露量下，RMC-5127 在颅内肿瘤中的抗肿瘤活性与在皮下肿瘤中的抗肿瘤活性一致。

(2) ABBV-969:STEAP1/PSMA ADC   

• 原研公司：AbbVie
  
• 适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
  
• 临床状态：Phase 1
  
  

ABBV-969旨在靶向表达 STEAP1 和/或 PSMA 抗原的肿瘤细胞。前列腺癌细胞可能过度表达 STEAP1 或/且 PSMA，并且它们的表达与肿瘤的生长和存活相关。ABBV-969 目前正处于针对男性 mCRPC 的1 期临床试验阶段。
Abbvie 披露双靶向 STEAP1/PSMA ADC ABBV-969 携带渗透性 TOPi 有效载荷。报告数据显示：ABBV-969 内化良好，在增殖试验中比单特异性 ADC 更活跃，且细胞内有效载荷积累大约高出 2 倍。在多个 PDX 模型中均显示出 ABBV-969 的活性。

(3)FXX489(177Lu-NNS309): HER2-targeting RLT   

• 原研公司：Novartis
  
• 适应症：实体瘤
• 临床状态：Phase 1
  
  

诺华在手握两款 RDC (核素偶联药物)Lutathera 和 Pluvicto 的基础上持续发力，储备了多款核药管线。
本届大会诺华披露了 FXX489(177 Lu-NNS309)，一种 FAP 靶向配体，具有 Best in class 的放射治疗潜力。在一些相关临床前模型 (例如 PDAC、NSCLC) 中显示出改善的肿瘤保留率并表现出良好的抗肿瘤活性。目前正处于 Phase 1 研究(NCT06562192)，旨在评估其安全性、耐受性、剂量和初步疗效。
(4) ABP-102/CT-P72:HER2 x CD3 T-Cell Engager  

• 原研公司：Abpro & Celltrion
  
• 适应症：HER2 过表达肿瘤
  
• 临床状态：临床前 (Preclinical)
  
  

ABP-102/CT-P72展现出高度选择性的肿瘤杀伤能力。在 HER2 高表达的乳腺癌和胃癌模型中，该药物表现出强效的细胞毒性作用，同时对 HER2 低表达细胞的活性显著降低，规避了对正常组织造成意外损伤的风险。与基准 HER2 x CD3 双特异性抗体Runimotamab的生物类似药相比，ABP-102/CT-P72 的肿瘤抑制率最高提高了两倍。同时 ABP-102/CT-P72 在超过亲本抗体最大耐受剂量 180 倍的剂量下仍具有良好的耐受性。

难成药相关: RAS/WRN 抑制剂
KRAS 与 WRN 等难成药靶点靶向治疗取得重要突破，联合疗法提升疗效，新一代抑制剂聚焦耐药机制，多种化学策略并行，肿瘤治疗与药物创新双重加速！
(1) AMG 410 (HY-173632):Pan-KRAS inhibitor

• 原研公司：Amgen
  
• 适应症：多种 KRAS 突变肿瘤
  
• 临床状态：临床前 (Preclinical)
  
  

会议中 Amgen 公司通过介绍基于结构的多参数优化，产生对 N/H-Ras 具有选择性的大环口服候选分子，披露了 Pan-KRAS 抑制剂 AMG410 的结构信息。
AMG 410 在 KRAS 突变细胞中显示出强大的抗增殖活性。AMG 410 对 KRAS 具有高度特异性，对 HRAS 和 NRAS 的选择性均超过 100 倍，通过其避免非 KRAS 转化细胞的抗增殖作用的能力，将 AMG 410 与泛 RAS 抑制剂区分开来。AMG 410 显示出强大的临床前疗效，在整个给药周期内显著降低磷酸化的 ERK 水平，并在 CDX 和 PDX 模型中实现肿瘤停滞或消退。基于良好的非临床安全性和有效性，AMG 410 在一系列实体肿瘤适应症（CRC, PDAC, NSCLC）中的人体研究正在计划中。

(2) AZD0022 (HY-173637):KRASG12D inhibitor

• 原研公司：AstraZeneca
  
• 适应症：晚期恶性实体肿瘤
  
• 临床状态：Phase 1/2
  
  

AZD0022 是一种强效口服KRASG12D 选择性药物，能够实现强效抑制 KRASG12D 蛋白的同时保持其膜通透性，从而有利于口服吸收和生物利用度。会议报告了 AZD0022 单药治疗的体内疗效。口服给药剂量依赖性抑制多种 CDX 和 PDXKRASG12D 模型中的肿瘤生长。在结直肠癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌模型中，150 mg/kg 每日一次或每日两次口服剂量可使肿瘤停滞或消退。AZD0022 在小鼠中的有效剂量范围内耐受性良好。目前 AZD0022 正在进行项人体 I/IIa 期研究(ALAFOSS-01)。
(3) GSK4418959 (HY-169422): WRN Helicase inhibitor

• 原研公司：GSK/IDEAYA
  
• 适应症：MSI-H 实体瘤
  
• 临床状态：Phase 1/2
  
  

IDE275 (GSK959)是由 IDEAYA 和 GSK 合作开发。临床前研究表明，IDE275 具有作为 Best-in-class WRN 抑制剂的潜力。IDE275 通过独特地结合 WRN 的解旋酶结构域，在 MSI-H 模型中提供有效的选择性抑制，可在子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌的MSI-HPDX 和 CDX 模型中诱导单药肿瘤消退。
GSK 在 2025 年 AACR 年会上联合展示的临床前数据凸显了该分子对治疗 MSI-H 实体瘤的选择性，以及作为单药治疗以及与 PD1 联合治疗进行临床开发的潜力。据报道，MSI-H 在子宫内膜癌、结直肠癌和胃癌中的患病率分别约为 31%、20% 和 19%。

降解剂：PROTAC & 分子胶
(1) GDC-2992 (HY-156751A): Protac AR degrader

• 原研公司：Genentech
  
• 适应症：转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)  
  
• 临床状态：Phase 1  
  
  

GDC-2992 (RO7656594) 是一种强效、口服生物利用度高的异双功能分子，它通过结合 AR 和 E3 泛素连接酶 cereblon(CRBN)来抑制 AR 信号传导，从而导至 AR 泛素化并随后降解。
与已批准或处于临床阶段的 AR 药物不同，GDC-2992 可在靶内耐药和缺乏 AR 激动作用的模型中持续 AR 阻断。
Genentech 披露：GDC-2992 在体外促进多种 PC 模型中的 AR 降解和抑制。在体内，口服 GDC-2992 可产生强大的剂量依赖性疗效并抑制循环 PSA。在 AR 报告基因检测中，GDC-2992 对 AR 变异体表现出广泛的抑制潜力，但没有明显 AR 激动作用。通过提供更、更持久的 AR 抑制，GDC-2992 有望降低前列腺癌治疗耐药性和疾病的发生率。

(2) BMS-986449 (HY-173630):Molecular glue degrader of  Helios & Eos.

• 原研公司：Bristol-Myers Squibb
  
• 适应症：非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌在内的晚期实体瘤
  
• 临床状态：Phase 1/2
  
  

BMS-986449 对 IKZF2DC50  为 7.6 nM, Dmax 96%, 并且在任何细胞系中均未观察到 IKZF1 或 IKZF3 的降解 。在携带肿瘤的 hCRBN-KI 小鼠中，BMS-986449 每日给药在 CT26、MB49 和 MC38 肿瘤模型中诱导了单药治疗活性，TGI 值分别高达 75%、62% 和 42%；与抗 PD-1 免疫检查点阻断联合使用时，疗效更佳，TGI 值分别高达 95%、97% 和 92%。在食蟹猴中，每日服用 BMS-986449(0.1 mg/kg)可维持循环 Treg 细胞中 Helios 降解率超过 80%.  BMS-986449 针对晚期实体瘤患者的 1/2 期临床试验正持续推进中。

抗体药
(1) RO7567132:FAP-LTBR bispecific mAb

• 原研公司：Roche
  
• 适应症：晚期实体瘤
  
• 临床状态：Phase 1
  
  

RO7567132是一种新型双特异性抗体，可与淋巴毒素 β 受体(LTBR)双价结合，并与成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 单价结合，以此将 LTBR 活化特异性地限制在肿瘤微环境中，并诱导肿瘤部位特异性形成三级淋巴结构(TLS)，同时避免广泛的 LTBR 活化并最大限度地降低毒性。RO7567132 的鼠源替代物治疗可抑制乳腺癌肿瘤生长，并且与阿特珠单抗的鼠源替代物联合使用时显示出更高的疗效。而在生长缓慢的原位小鼠结直肠癌模型中，RO7567132 的鼠源替代物治疗可增加肿瘤中免疫细胞和 HEV 的含量，并诱导类似 TLS 的免疫细胞微环境的形成。
目前，RO7567132 作为单药以及与阿特珠单抗联合治疗晚期和/或转移性实体瘤患者的 1 期临床试验正持续推进中。
(2) BAY 3547926:Targeted radionuclide therapy  

• 原研公司：Bayer
  
• 适应症：晚期肝癌
  
• 临床状态：Phase 1
  
  

BAY 3547926是一种靶向 α 放射性药物，使用肿瘤抗原靶向部分将 α 粒子有效载荷特异性地递送至病变部位，从而诱导难以修复的聚集性 DNA 双链断裂。225Ac-GPC3 是一种新型靶向 GPC3 高亲和力抗体，与 Macropa 螯合剂结合，可与 225Ac 进行有效稳定的放射性标记，并在体内外诱导肿瘤完全消退。
目前，1 期临床试验 BANTAM-01(NCT06764316)正在进行中，正在招募 GPC3 阳性的肝细胞癌(HCC)患者。

(3) M0324:MUC-1 conditional CD40 agonist   

• 原研公司：Merck
  
• 适应症：MUC-1 过表达肿瘤
  
• 临床状态：临床前
  
  

M0324是一种新型 MUC-1 条件性 CD40 激动剂，由抗 MUC-1 IgG 和两个相同的骆驼重链可变结构域(VHH)结合 CD40 组成，旨在在 MUC-1 过表达的肿瘤细胞存在的情况下条件性激活免疫细胞。
Merck 披露单剂量单药 M0324m 治疗在两种不同的免疫功能正常的小鼠肿瘤模型中均表现出强大的肿瘤效果 (原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠无瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠无瘤)，并表示 M0324 的条件性作用模式利用肿瘤中 MUC-1 的高表达来诱导靶向抗肿瘤免疫，有望克服传统 CD40 激动剂的安全局限性。

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其他热点关注

ADC 药物: 靶点创新与疗效升级
抗体偶联药物(ADC)仍是本届会议的最大焦点，CDH17、CLDN18.2、B7-H3 等靶点竞争激烈，技术平台迭代推动疗效提升。CDH17 作为钙粘蛋白家族成员，是消化道肿瘤的“黄金靶点”，在肝癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中高表达，且在正常组织中分布受限，成为 ADC 开发的理想靶点。

表 1. 会议部分 CDH17 靶点的 ADC 药物。

免疫疗法: CAR-T 细胞疗法闪耀登场
近年来，CAR-T 细胞疗法改变了某些 B 细胞恶性肿瘤的治疗，为多发性骨髓瘤以及某些类型的白血病和淋巴瘤等疾病带来了显著的生存获益。会议探讨了 T 细胞疗法疗效和扩大其应用范围的前沿策略，披露了 SENTI-202、IB-T101 等多个细胞疗法临床数据。

表 2. 会议部分细胞疗法报道。

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小结

AACR 年会是全球肿瘤研究的风向标。本次 AACR 会议议题众多，包括癌症进化、创新技术、癌症生态系统靶向、预测肿瘤学等，揭示了多项突破性进展。CDH17 等多个靶点的崛起，以及 First-in-class 药物的涌现，标志着肿瘤治疗进入多维创新时代。未来，跨学科合作与技术创新将进一步推动癌症治疗的化与个体化。

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MCE 风采

产品推荐

RMC-5127 一种具有口服活性和脑渗透性的突变选择性三重复合物 RASG12V 的抑制剂，具有抗肿瘤活性。

Unlabeled FXX489 是一种靶向成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 的配体。Unlabeled FXX489 可以用 68Ga 和 177Lu 标记，并表现出抗癌作用。

AMG 410 一种非共价选择性泛 KRAS 抑制剂，对 KRAS G12D、KRAS G12V 和 KRAS G13D 的 IC50 值为 1-4 nM。

AZD0022 一种选择性具有口服活性的 KRASG12D 抑制剂。AZD0022 在 GP2D 异种移植模型中可抑制 KRAS 通路抑制。

GSK4418959 一种非共价、可逆、选择性且具有口服活性的 WRN 解旋酶抑制剂。

GDC-2992 一种具有口服活性的雄激素受体 (AR) 降解剂。

BMS-986449 一种 CELMoD 分子胶 (molecular glue)，是一种 IKZF2/IKZF4 的降解剂。

Br-Val-Ala-NH2-bicyclo[1.1.1]pentane-7-MAD-MDCPT ADC 分子 ABBV-969 的 drug-linker 部分。

参考文献

[1] Zhe Chen, et al; Abstract 3340: RMC-5127, a first-in-class, orally bioavailable mutant-selective RASG12V(ON) inhibitor is central nervous system (CNS)-penetrant and demonstrates anti-tumor activity in a preclinical intracranial xenograft model. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 3340.

[2] Berger, R. et al. 1660TiP First-in-human study of ABBV-969, a dual variable antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Annals of Oncology, Volume 35, S1000 - S1001.

[3] https://www.novartis.com/clinicaltrials/study/nct06562192

[4] https://investor.abpro.co/news-releases/news-release-details/abpro-and-celltrion-unveil-preclinical-data-abp-102ct-p72-aacr

[5] Brian A. Lanman et al, AMG 410: An H/NRAS-sparing pan-KRAS inhibitor with dual GTP(on)/GDP(off)-state activity for the treatment of diverse KRAS-mutant tumors [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr DDT01.

[6] Kevin Beaumont, et al. The preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of AZD0022: A potent, oral KRASG12D-selective agent exhibiting oral bioavailability and KRAS pathway suppression in the GP2D xenograft model [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 841 / 29.

[7] https://ir.ideayabio.com/2025-03-26-IDEAYA-Announces-Oral-Presentation-at-the-New-Drugs-on-the-Horizon-Series-at-AACR-2025-for-IDE275-GSK959-,-a-Phase-1-Werner-Helicase-Inhibitor

[8] Ciara Metcalfe, et al. GDC-2992: A heterobifunctional Androgen Receptor (AR) antagonist and degrader for the treatment of AR wild-type and mutant prostate cancer. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND02

[9] Michael J. Barnes, et al. Selective degradation of Helios induces Treg cell reprogramming and enhanced antitumor immunity. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 2249/20

[10] Roberta Bianchi, et al. FAP-LTBR (RO7567132): A first-in-class bi-specific stromal immunomodulatory agonist designed to enable and enhance efficacy of cancer immunotherapies. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND08

[11] Jenny Karlsson, et al. BAY 3547926: Novel targeted radionuclide therapy for hepatocellular carcinoma. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND09

[12] Weixiao Sha, et al. M0324, a novel MUC-1 conditional CD40 agonist for selective immune activation in MUC-1 overexpressing tumors. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND12