2023 年，生物学领域发生了哪些大事件？

笑看风云

2023 年，生物学领域发生了哪些大事件？
原文地址：https://www.zhihu.com/question/632611027

继续前进

小王的工作重心在2023年度偏侧到了蛋白挖掘，因而我详细地学习顶级课题组的方法。以下小王所解读的 MIT 张锋课题组、中科院高彩霞课题组、首尔大学 Martin Steineger 课题组的三篇论文是我今年的重点学习对象。
小王：蛋白结构生物信息学的造极：AlphaFold DB的结构挖掘小王：短评高彩霞Cell：AlphaFold2挖掘酶，简单而成功的计算辅助小王：短评：张锋最新Nature，用AlphaFoldDB挖掘核酸内切酶以我浅近的视力，计算生物物理学在2023年的一个勃发而大观的子领域是蛋白的结构生物信息学（protein structural bioinformatics）。我的理由是，这个领域在2023年有多篇重磅论文发表 —— 这些体量庞大的工作的结论富有启发、方法值得推广。
我不完全列举这个领域在2023年的重要工作：

• Clustering-predicted structures at the scale of the known protein universe (Nature, 2023.9.13) Foldseek Cluster
  
• Uncovering new families and folds in the natural protein universe (Nature, 2023.9.13) 与上一篇 Nature 论文研究内容相近的独立工作
  
• Classification of domains in predicted structures of the human proteome (PNAS, 2023.3.14) 与前两篇 Nature 论文相近，将数据范围限定在人类蛋白组
  
• Unraveling the functional dark matter through global metagenomics (Nature, 2023.10.11) 宏基因组暗物质
  
• NMPFamsDB: a database of novel protein families from microbial metagenomes and metatranscriptomes (NAR, 2023.9.19) 上一篇 Nature 论文所生成的数据
  
• Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model (Science, 2023.3.17) ESM Metagenomic Structure Atlas 约为 AlphaFold DB 体量的3倍，可用高置信度结构总量约等于 AlphaFold DB
  
• Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering (Science, 2023.11.24) 张锋课题组利用深度序列聚类挖掘宏基因组内的稀见 CRISPR-Cas 系统
  

可以看到，这几篇论文的公约关键词是：

• uncover / unravel
  
• protein universe / dark matter
  
• proteome / metagenomics / metatranscriptome
  
• cluster
  
• structure / fold / family / function
  

我想如果把这些词交给 chatGPT，让它创作一段符合逻辑的话，大概会得到类似于这样的缀连：聚类大规模宏基因组、宏转录组、蛋白组等组学数据，发掘蛋白宇宙及其暗物质，研究蛋白的结构、折叠、家族和功能。
毫无疑问，这些工作的一个重要基础是 AlphaFold2。

同花顺

说明: 本答案是按照最高赞答案整理，高赞提供了完整的论文，本答案列出每篇论文的详细出处，方便需要做深入研究整理资料。
我们将2023年生物医学界发生的一些重大突破的相关论文整理到
2023年生物学领域发生重大突破50例子，对应的论文原文整理后效果如下


方便您仔细研究这些内容，右上角加号即可一键收录所有论文链接。希望网站能帮你节省查找时间，汇聚优质科研内容。
科学家成功绘制出了果蝇幼虫的大脑全连接图
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.28.516756v1.full.pdf


人类大脑普查

大脑细胞普查对人类、非人灵长类和啮齿动物大脑中的细胞类型和功能进行精细描述
人类脑细胞的全家福(没找到PDF)   Just a moment...
成人大脑细胞类型的转录组多样性 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.12.511898v1.full


转录组细胞结构揭示了人类新皮层的组织原理 Transcriptomic cytoarchitecture reveals principles of human neocortex organization


人脑单细胞染色质可及性比较图谱 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.09.515833v1.full


人脑中的单细胞 DNA 甲基化和三维基因组结构 Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain.


迄今为止最大的人脑地图 A quest into the human brain


人与小鼠新皮层第 1 层中间神经元谱系的形态电学和转录组学差异  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.24.511199v1.full


人类皮质细胞类型丰度和表达的个体间差异  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.07.511366v1.full


比较转录组学揭示了人类特有的皮层特征 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.19.508480v1.full


产前和产后人类大脑皮层发育的单细胞分析  Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development


发育中的人类丘脑的时空分子动力学  Spatiotemporal molecular dynamics of the developing human thalamus


人类新皮层中各种 GABA 能中间神经元的特征性形态电特性  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.08.515739v1.full


发育中人脑一妊娠期综合细胞图谱  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.24.513487v1.full


猕猴端脑中区域规范和神经干细胞命运进展的分子程序 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.18.512724v1.full


绘制单个皮层神经元的全人脑图谱，分析形态多样性和刻板性  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.29.514375v1.full


合成生物学

整合多个合成染色体，揭示组合遗传相互作用 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.11.486913v1.full


酵母中 tRNA 新染色体的设计、构建和功能表征   https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.03.510608v1.full


操纵最大合成酵母染色体的三维组织结构  Manipulating the 3D organization of the largest synthetic yeast chromosome


通过构建 Sc2.0 VII 染色体和 SCRaMbLEing 合成非整倍体酵母剖析非整倍体表型  Dissecting aneuploidy phenotypes by constructing Sc2.0 chromosome VII and SCRaMbLEing synthetic disomic yeast


合成染色体融合： 对有丝分裂和减数分裂基因组结构和功能的影响  https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2023/08/10/381137.full.pdf


合成酵母第 VIII 染色体中上下文相关的新中心粒活动  https://www.cell.com/cell-genomics/pdf/S2666-979X(23)00272-0.pdf


酵母synIX菌株中与端粒酶相关的适应性缺陷和染色体替换技术的后果  https://www.cell.com/cell-genomics/pdf/S2666-979X(23)00245-8.pdf



合成酵母 XI 染色体设计为研究染色体外环状 DNA 动态提供了试验平台  Synthetic yeast chromosome XI design enables extrachromosomal circular DNA formation on demand


实验室平行进化和合理调试揭示了 S. cerevisiae 合成染色体 XIV 缺陷的基因组可塑性  https://www.cell.com/cell-genomics/pdf/S2666-979X(23)00176-3.pdf


通过合成染色体及其组合重组建立染色体设计-构建-测试-学习系统  https://www.cell.com/cell-genomics/pdf/S2666-979X(23)00270-7.pdf

其他

借助干细胞移植，第一例女性HIV患者被治愈
一名妇女接受单倍体脐带血移植后，HIV-1 病毒得到缓解并可能治愈  HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant



第六次大灭绝：事实虚构还是猜测  The Sixth Mass Extinction: fact, fiction or speculation


鲜为人知的分类群的大灭绝  Mass extinction in poorly known taxa



首次揭示冰毒与其受体TAAR1的结合机制   https://www.nature.com/articles/s41586-023-06775-1


艾滋病毒刺突蛋白Env与其受体CD4的结合 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.23.521843v1.full


与 CD4 结合的 HIV-1 Env 异源三聚体的中间构象 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.27.525985v1.full



ER膜上翻译和蛋白质生物生成的可视化 https://www.nature.com/articles/s41586-022-05638-5


机械力感受器PIEZO1的激活过程https://www.nature.com/articles/s41586-023-06427-4


补体受体与萘甲氧芬结合、激活和信号传导偏差的分子基础(补体的激活机制) https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(23)01074-7.pdf


从ES细胞中提取完整的人类植入后第 14 天胚胎模型 https://www.nature.com/articles/s41586-023-06604-5


植入后人类胚胎的多能干细胞衍生模型 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10584688/


高比例胚胎干细胞来源的嵌合体猴Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells


氯胺酮通过捕获 LHb 中的 NMDAR 起到持续抗抑郁作用 Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb


利用细菌收缩注射系统进行可编程蛋白质输送 https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7



Google AlphaFold  https://deepmind.google/discover/blog/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold/


AI设计的转录因子，实现对基因表达的编程 https://www.nature.com/articles/s41587-022-01624-4


大语言模型设计不同功能蛋白质 http://cdn.fraserlab.com/publications/2023_madani.pdf


人工智能增强型蛋白质设计制造出从未出现过的蛋白质 https://www.nature.com/articles/s41587-023-01705-y


ChatGPT 在妇产科虚拟客观结构化临床考试中胜过人类  ChatGPT outscored human candidates in a virtual objective structured clinical examination in obstetrics and gynecology


可切除胰腺癌患者的机器人辅助与腹腔镜胰腺远端切除术  https://www.repository.cam.ac.uk/bitstreams/62da28e7-3d85-4a58-b62b-af0a65e61108/download


以深度学习为指导发现针对鲍曼不动杆菌的抗生素 https://www.nature.com/articles/s41589-023-01349-8



整理自 2023 年，生物学领域发生了哪些大事件？

队长是我

2023年，是普通的一年，也是不平凡的一年，在这一年里生物学领域发生的大事还是蛮多的。
1、全球第二例猪心移植患者
把猪的心脏移植到人类的身上，在过去人们敢都不敢想，即便是放在当下也会让许多人匪夷所思的事情，科学家做到了，而且还做了两例。不过不幸的是两例猪心移植患者都在手术后不久就去世了。
异种移植一直以来都是生物学领域的重点研究方向，而猪则是解决器官短缺问题的研究重点，早先也取得了一定的突破和成功，比如猪的皮肤可以移植到被烧伤的患者身上，猪的角膜可造福于眼疾患者。


2022年初，把猪的心脏移植到人类的身上，这一异种移植手术一经报道就迅速在全世界范围内引起大量关注和激烈地讨论，即便是公园下棋的大爷们也能跟你说出个一二三来。且不论在伦理或其他方面，至少在技术层面上，人类做到了。
美国马里兰大学医学中心成功地为一名57岁的心脏衰竭患者移植了一颗猪心。手术可以说非常成功，术后表现也良好，但就在人们沉浸在手术成功、科学又进了一大步、心脏患者有救了的喜悦中，患者大卫·贝内特却在两个月后去世了。原因是那颗猪心脏中存在一种能够快速繁殖的病毒：巨细胞病毒。


对于患者来说是不幸的，但这个消息对于业界来说，从某种意义上来说可能是一件好事，因为如果患者真是因为感染病毒而死亡的话，那么只需要给他移植一颗没有病毒的心脏就好了，这在技术上并不难实现。要知道异体器官移植，最棘手的可是来自机体本身的免疫排异反应，这在目前几乎是无解的存在。
2023年，人们再次给一名患者移植了猪心，但不幸的是，全球第二例接受转基因猪心移植的患者，在手术后六周死亡了，而他的死因术后的死因正是免疫排异反应。成功是从一次次失败上累积来的，科学的进步也是如此，我相信猪心移植的研究不会止步于此，或许在未来的某个时刻，这一手术会像割个痔疮那么简单。


2、出现了第一例女性艾滋病治愈病例
艾滋病一直以来也是人们的重点关注对象，每每在谈及这个病的时候都讳莫如深。相对于其他不治之症来说，艾滋病给患者带来的不仅仅是生理上的折磨，更多地是来自身边、社会上的异样眼光，所以无论是谁，都决计不会想让自己得这个病的。
回到艾滋病这个病种本身来，也叫获得性免疫缺陷综合征，是一种危害性极大的传染病，主要由HIV病毒引起，能够攻击人体免疫系统，从而使人体丧失免疫功能，最终导致人体感染各种疾病，在痛苦中死去。


虽然之前也有艾滋病患者被治愈的案例，但依旧不影响它在人们心中的成见，认为艾滋病是无法治愈的一种疾病。
不过2023年，《细胞》杂志发表了一位被称为“纽约病人”的女性HIV-1患者，在接受CCR5∆32/∆32造血干细胞移植后治愈HIV的病例，让不少患者看到了一丝希望，或许在未来的某一时刻，艾滋病也会被攻克。


除了上面两件之外，还有中国科学家培育出了高比例胚胎干细胞来源的嵌合体猴、免疫疗法的研究取得了重大进展、发现了新的抗衰老分子等等，期待这些研究，未来造福人类。

清风寡欲

2023年，中国科学家培育出了高比例胚胎干细胞来源的嵌合体猴[1]。


将GFP标记的胚胎干细胞注射到猴胚中，注射的细胞和胚胎原有的细胞实现了和平共存，最终发形成了正常胚胎，在母猴的子宫中发育成熟并顺利出生。出生的小猴体内干细胞来源的细胞高达70%，体外胎盘组织和生殖细胞中均有干细胞来源的细胞。
这篇文章是我们的客户文章，前段时间刚详细解读过，感兴趣的朋友们可以了解～
北京时间2023年11月9日，《Cell》期刊以封面文章的形式在线发表了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心，中国科学院广州生物医药与健康研究院等单位牵头，题为《Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells》(高比例胚胎干细胞贡献的出生存活嵌合体猴)的研究论文，该研究在国际上首次成功构建了高比例胚胎干细胞贡献的出生存活嵌合体猴，并证实了猴胚胎干细胞可以高效地贡献到胚外胎盘组织和生殖细胞。
易基因甲基化检测技术，继2022年为该研究团队助力完成《Nature》论文“Nature | 易基因DNA甲基化测序助力人多能干细胞向胚胎全能8细胞的人工诱导（ 点击回顾）”发表后，再次为研究者提供了微量全基因组甲基化测序技术（Micro-DNA WGBS），从表观遗传学层面证明发育过程中DNA甲基化的调控作用。


首先，研究者首先利用之前报道的人类原始造血干细胞(ESC)的提取方案，从17个E7(胚胎第7天)扩增囊胚中建立了9个猴原始造血干细胞系。之后选择了四种人类多能干细胞(PSC)培养基进行原始细胞到多能干细胞的转化：RSeT(基于NHSM24)、5iLAF、PXGL和4CL。此外，此研究还引入了LCDM，它可产生人类扩展潜能干细胞，这是一种分化能力更强的PSC。在每种条件下，此研究使用了5个引物猴ESC株系(2个雄性和3个雌性)进行转化。所有条件下的克隆均在2-4个传代内都出现了圆顶形形态(类似小鼠原始态胚胎干细胞)，但RSeT的形态变化较小，且使用4CL、RSeT和LCDM可将全部5个引物猴ESC株系成功转化为稳定的PSC，且经过20多次传代后表现出稳定的菌落形态。定量RT-PCR(RT-qPCR)分析表明，所有转化的ESC株系都表达经典的多能基因，其水平与原始ESCs相当。在所有转化的ESCs中，原始多能性基因的表达水平都不同程度地高于原始ESCs，其中在5iLAF和4CL培养的细胞中表达水平最高。KLF17、SOX2和NANOG的免疫染色进一步证实了这些发现。

此外，经RNA测序(RNA-seq)检测，在所有转化的ESC中，多个原始ESC富集基因下调，而在4CL和5iLAF ESC中，原始多能性网络被更强地激活。基因本体(GO)分析显示，在4CL和5iLAF ESCs中，与干细胞群体维持和DNA修饰相关的基因表达丰富，而在PXGL ESCs中，轴突导向和神经分化相关基因表达丰富。这些结果表明，4CL和5iLAF ESCs的原始状态稳定，但PXGL ESCs的幼稚状态不稳定，这反映了物种对这种培养基反应的特异性差异。然后，此研究通过基于液滴的单细胞RNA测序(scRNA-seq)研究了猴子的原始ESCs和在4CL、5iLAF和PXGL培养的ESCs的发育状态。相关性分析和均匀流形近似与投影(UMAP)显示，4CL和5iLAF ESCs更接近于ICM和植入前的上胚层，primed ESCs更接近于植入后晚期的上胚层，而PXGL ESCs则同时位于这两个分组中(图1)。



图1. 在指定条件下培养的ESCs的免疫荧光图像以及原始多能性基因的表达水平和相关性特征。

由于DNA去甲基化是一种表观遗传学机制，通过这种机制，原始ESC可转化为幼稚多能状态，因此研究进行了微量DNA全基因组亚硫酸氢盐测序(Micro-WGBS)。结果表明，在RSeT、PXGL和LCDM中培养的ESCs的DNA甲基化水平较高(83%-86%)，与原始ESCs的水平相似；4CLESCs的水平较低(72%)，而5iLAFESCs的水平最低(52%)，4CL和5iLAFESCs显示的印记基因DNA甲基化模式与ICM更为接近(图2)。



图2. 在不同条件下以及不同培养期猴ESCs的表观基因组特征。

此研究还在4CL原始转化的不同阶段进行了全基因组甲基化分析，发现包括原始多能基因位点(KLF17、DPPA3和DNMT3L3)在内的所有基因组元件都出现了渐进的DNA去甲基化现象。另外，在4CL原始转换的不同时期进行了甲基化测序，发现包括原始多能基因位点(KLF17、DPPA3和DNMT3L3)在内的所有基因组元件都出现了逐渐的DNA去甲基化过程。此外，在转化过程中，一些印记基因的启动子区域也检测到了动态去甲基化(图3)。




图3. 在1、3、7和10个传代的原始条件和4CL原始条件下培养的ESC，在不同基因组区域，原始多能基因，原始多能性位点以及印记基因启动子区域的DNA甲基化水平。

以上研究证明了与在其他人类造血干细胞培养基中培养的猴子造血干细胞相比，4CL造血干细胞显示出更均衡的全基因组DNA去甲基化，同时具有原始多能基因的高表达水平和基因组稳定性。

为了提高注射早期猴胚胎中ESC的存活率，此研究对4CL造血干细胞的培养方案进行了优化并将体外培养干细胞注射到早期胚胎中形成嵌合猴胚胎，移植到代孕雌猴体内，成功培育出了活产嵌合体。在确认代孕雌猴怀孕的12例妊娠中，有4例流产胎儿和6例足月活产后代，其中包含一个流产的男胎(9号)和一个活产的男胎(10号)。而DNA甲基化水平异常是导致小鼠嵌合不良的一个众所周知的原因，为了深入了解9号嵌合猴流产和10号活产嵌合猴健康受损的情况，此研究选择ESC分化的和宿主胚胎分化的GFP序列信号阳性(GFP+)和GFP序列信号阴性(GFP-)的-成纤维细胞和骨髓细胞(BMCs)进行了微量全基因组甲基化测序(Micro-WGBS)以研究表观遗传学状态。GFP+BMCs的DNA甲基化水平(约80%)高于GFP-BMCs(约72%)这种高甲基化分布在不同的基因组区域。在GFP+和GFP- BMCs之间共鉴定出18,462个不同的甲基化区域，显示出高甲基化(hyperDMRs)，其中9%在启动子区域，870个显示出低甲基化(hypoDMRs)。对这些hyperDMRs对应的基因进行的GO分析表明，这些基因富集于与发育相关的生物过程，如解剖结构形态发生和系统发育。在与BMC相关的发育术语方面没有观察到实质性的富集。BMC中前100个表达基因启动子中的DNA甲基化水平在GFP+和GFP-BMC之间无显著差异。这些发现与GFP+和GFP- BMCs的单细胞转录组分析结果相当相似。此研究还分析了印记基因的DNA甲基化水平，发现GFP+BMCs印记基因启动子区的DNA甲基化水平略高。同时，此研究发现这些印记基因在GFP+和GFP-BMCs中的表达水平相似，这表明在用4CL ESCs生成的猴嵌合体中没有明显的基因组印记缺失，且与此研究观察到的猴原始ESCs中的DNA甲基化水平大大高于ICM中的DNA甲基化水平是一致的（图4）。



图4. GFP+BMC和GFP-BMC整体、TSS,TES，不同基因组区域的DNA甲基化水平以及GFP+BMC在整个注释基因组中高甲基化区域分布，启动子区域DNA甲基化水平与BMC表达基因与印记基因的表达水平聚类热图。

此论文的通讯作者，中国科学院脑智卓越中心刘真研究员、孙强研究员和中国科学院广州生物医药与健康研究院Miguel A. Esteban研究员表示该研究在国际上首次成功构建了高比例胚胎干细胞贡献的出生存活嵌合体猴，并证实了猴胚胎干细胞可以高效的贡献到胚外胎盘组织和生殖细胞。这对于理解灵长类胚胎干细胞全能性具有重要意义，为遗传修饰模型猴的构建奠定了技术基础。

参考文献：
Cao, Jing, Wenjuan Li, Jie Li, Md. Abdul Mazid, Chunyang Li, Yu Jiang, Wenqi Jia, et al. ‘Live Birth of Chimeric Monkey with High Contribution from Embryonic Stem Cells’. Cell 186, no. 23 (November 2023): 4996-5014.e24. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.005.

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2023年，人类基因组计划的最后一块拼图被拼上[1]。


研究人员开发出了一种可以成功拼接“端粒到端粒”基因组数据的软件Verkko，准确度可达99.9997% 。Verkko组装完成了第一个完整的“端粒到端粒”人类基因组，为90年代开始的人类基因组计划画上了一个完美的句号。
<hr/>2023年，科学家成功绘制出了果蝇幼虫的大脑全连接图，显示了果蝇幼虫大脑中的每个神经元以及它们的连接方式[2]。


此前绘制完成的神经全连接图只是基于线虫这类只有几百个神经元的生物。而这张大脑全连接图规模巨大，包含3,016个神经元和548,000个突触，是迄今为止绘制的最大且最完整的脑神经连接图。
这项研究将有助于透彻理解大脑如何处理信号，如何学习，并如何指挥行为。
<hr/>2023年，“大脑细胞普查网络联盟”的一系列研究对人类、非人灵长类和啮齿动物大脑中的细胞类型和功能进行了前所未有的精细描述[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17]。


简而言之，这些研究系统解答了“大脑由什么细胞组成”的问题，绘制出了人类、非人灵长类和啮齿动物大脑的高分辨率单细胞图谱。
希望“是什么”得到解答之后，我们可以在不久的将来得到“为什么”（大脑是如何进化成的&神经系统疾病是如何产生的）和“怎么办”（神经系统疾病如何治疗）的答案。
<hr/>2023年，第一款针对孕妇的疫苗ABRYSVO被FDA批准[18]。


ABRYSVO可在孕32 至 36 周期间使用。它可以保护宝宝出生后免受呼吸道合胞病毒（RSV）的侵袭。
除此之外，2023年还批准上市了很多激动人心的新药，比如治疗阿尔茨海默症的Leqembi，作为饮食运动干预辅助手段，治疗2型糖尿病的Brenzavvy；治疗干眼症的Miebo；治疗细菌性肺炎的Xacduro；当然最广为人知的还是新冠感染的特效药Paxlovid（帕洛西韦）[19]。
更多2023年被FDA批准的新药可以参考：
近几年来，有哪些造福人们健康的新药问世？它们如何改变了患者的生活？<hr/>2023年，合成生物学取得了重大突破，人类首次重新设计并合成了真核细胞的全基因组[20][21][22][23][24][25][26][27][28][29]。


在此前，合成生物学合成的只是病毒、细菌等的基因组。无论是规模还是复杂度，病毒、细菌的基因组与真核细胞的基因组都不在一个量级。而新技术合成了真核生物酵母的全部16条染色体和一条特殊设计的全新染色体，长度约一千两百万碱基对。
从试图编码，到试图编辑，再到从头合成，人类正一步步把造物主的指挥棒抢到自己手中。
<hr/>2023年，首例女性艾滋病治愈病例出现[30]。


继“柏林病人”“伦敦病人”“杜塞尔多夫病人”“希望城病人”之后，借助干细胞移植疗法，科学家成功治愈了一位女性艾滋病病人。她是世界上第五例艾滋病治愈病例和第一例女性艾滋病治愈病例。
<hr/>2023年，“第六次物种大灭绝”理论得到了更多证据支持[31][32]。


虽然第六次物种大灭绝理论在上世纪80年代已经提出，但反对者通过统计脊椎动物的灭绝率，认为现今物种灭绝的速度与正常情况下物种自然淘汰的速度相去不远。但Fontaine等通过统计蜗牛等无脊椎动物的灭绝速度，发现蜗牛的物种多样性正在以令人震惊的速度迅速降低，提示第六次物种大灭绝已经悄然降临。
只有承认而不是抵赖物种大灭绝这一事实，才能让我们更好地保护地球的生物多样性。
<hr/>2023年结构生物学领域的突破也有很多，比如首次揭示冰毒与其受体TAAR1的结合机制[33]；


首次看到艾滋病毒刺突蛋白Env与其受体CD4的结合[34][35]；


首次看到了内质网膜上mRNA翻译和蛋白质成熟的过程[36]；


首次看到了机械力感受器PIEZO1的激活过程[37]；


首次看到了补体的激活机制[38]；


.......
<hr/>世界第二例接受转基因猪心移植患者在术后六周死亡[39]。


2023的生物学领域有幸运也有不幸。继去年第一例失败的转基因猪心移植后，今年10月30日，第二例接受转基因猪心移植的患者死于术后的免疫排异反应。
<hr/>2023年，人类实现了绕过了精卵结合，直接诱导胚胎干细胞发育成为人类胚胎[40][41]。


教科书上曾写道，只有受精卵才能发育成为完整的人类胚胎，而受精卵分裂后形成的胚胎干细胞将丧失全能型。但目前科学家已经实现了对胚胎干细胞进行基因编辑，让其重新发育成胚胎。实验室中的胚胎成功正常发育到了受精后14天的发育阶段。
由于14天的胚胎早已着床，用常规手段进行研究着床后的胚胎不仅困难，还面临伦理问题。在实验室中用干细胞制造胚胎则可以模拟受精卵着床后的发育阶段，对胚胎早期发育这一领域的研究提供了很大方便。
另外，2023年，中国科学家培育出了高比例胚胎干细胞来源的嵌合体猴[42]。


将GFP标记的胚胎干细胞注射到猴胚中，注射的细胞和胚胎原有的细胞实现了和平共存，最终发形成了正常胚胎，在母猴的子宫中发育成熟并顺利出生。出生的小猴体内干细胞来源的细胞高达70%，体外胎盘组织和生殖细胞中均有干细胞来源的细胞。
<hr/>2023年，氯胺酮长效抗抑郁的神经机制被发现[43]。


氯胺酮的药理是阻断开放状态的谷氨酸受体，新发现证明氯胺酮的长效抗抑郁得益于其在体内与缰核上谷氨酸受体的持续结合与缓慢解离。
<hr/>2023年，张峰实验室开发出了蛋白质高效特异性递送系统[44]。


张锋等人改造了细菌的胞外可收缩注射系统（eCISs），实现了将多种功能性蛋白（如毒素蛋白、Cas9）等特异性递送到人和动物的细胞中。
这一技术可能会掀起基因编辑、癌症靶向药等领域的革命。
<hr/>2023年，身处一个“机械降神”的时代，还有一个不得不提的就是人工智能技术（如Alphafold）在生物学领域的大显身手。


今年10月31日，谷歌发布了新一代Alphafold模型，可以进行高精度结构预测，另外预测对象还从单分子变成了配体+受体，可以更全面地揭示蛋白质与核酸等其他分子互作时的结构[45]。
2023年人工智能在生物学领域的看点远不止Alphafold。个人觉得比较惊艳的还有用人工智能设计转录因子，实现对基因表达的编程[46]，


这项工作研发出了AI工具ZFDesign，设计的是转录因子与DNA特异性结合的锌指结构域，可以实现给定DNA序列，让转录因子指哪打哪。
还有工作运用大语言模型，让AI来从头设计有特定功能的蛋白质[47][48]，


通过让AI学习现有的蛋白质序列、结构和功能的对应关系，进而让AI“举一反三”，设计出自然界中原本没有的具有全新蛋白质。这些蛋白质可以根据需求具有特定的功能。
另外，2023年，ChatGPT的医术已经超过了医学牲[49]，


在这项研究中，ChatGPT在妇产科问诊中的表现全方位碾压人类医学生，不仅诊断准确率更高，患者就诊体验也更好。
此外，AI工具还让胰腺癌的精准诊断达到了新的高度[50]，
无所不能的AI甚至还帮助人类发现了新型抗生素阿鲍素（abaucin）[51]，


鲍曼氏杆菌在临床上已经进化出了高度耐药性，但还是逃不过AI的智能。这项研究让AI学习了抗生素设计理论，用它筛选了几千个可能对鲍曼氏杆菌有效的抗生素分子结构，成功发现了对鲍曼氏杆菌有特异性杀伤作用的阿鲍素（abaucin）。
<hr/>2023年诺贝尔生理学与医学奖颁给了mRNA疫苗技术，这一发现直接促成了针对新冠病毒（COVID-19）的mRNA疫苗开发[52]。


简单来讲，RNA疫苗的原理是促使人体内的细胞大量表达病毒刺突蛋白，从而迅速训练出免疫系统的免疫记忆。那为什么此前mRNA疫苗研发一直失败呢？原因有二，一是将mRNA注射到体内引发的剧烈非特异性免疫反应很不安全，二是mRNA容易降解。
而卡塔林和德鲁解决了这两个问题。他们发现用假尿苷（pseudouridine）替换mRNA分子中的尿苷（uridine）可以有效避免非特异性免疫应答，增加所需的特异性免疫应答；另外，用脂质纳米颗粒包裹mRNA可以延缓其降解，并方便mRNA进入细胞。
在新冠疫情中一战成名的mRNA疫苗对于攻克其他疾病（比如艾滋病）也意义重大：
mRNA 能否冲破艾滋病疫苗研发阻碍？此外，2023年诺贝尔化学奖颁给了量子点的发现与合成[53]，这一技术可能会给生物成像技术带来革命性突破。


量子点是极小的晶体，通常只由几千个原子组成。量子点的荧光特性取决于其大小，晶体越大，荧光波长越长。
目前量子点已经被应用在生物成像技术中。将量子点与科学家感兴趣的生物化学分子相偶联，相当于给这个分子加上了一个荧光标签。量子点发出的清晰光线有望大大提高成像的分辨率。
<hr/>未完结，持续更新补充中。生物学浩瀚广缈，盲人摸象尚不容易，重大进展难以一一列举。另外作者水平不足，接触到的研究文献有限，欢迎评论或私信指正！