多肽药物干货：合成技术与修饰方法详解 | 皓元医药

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PART 01 多肽药物定义

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由2-50个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，对应分子量在10,000 dalt以内，其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动，在生命活动中发挥重要作用。多肽药物由现代生物或化学技术合成，是一类介于大分子蛋白质药物和小分子化学药物之间的具有调节细胞生物功能的药物，可用于疾病的预防、诊断及治疗。详细可见下表中的属性对比。

表1 多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较

PART 03 多肽药物的合成方法及特点

多肽药物合成一般有生物合成法和化学合成法。其中化学合成法中的固相合成法是目前多肽药物的主流方法。

PART 04 化学合成方法修饰方法

多肽药物存在以下局限性：

由于蛋白水解酶的切割作用，导至代谢稳定性差

因酶介导的代谢作用，导至体内清除速度快

由于代谢不稳定，口服生物利用度低

部分肽因高度疏水而导至溶解性差

含有带电、亲水或极性氨基酸，导至膜通透性差

这些固有的理化性质影响了肽类药物的开发进程，其中一大挑战是口服制剂的开发。因此，围绕肽类载体、递送系统及新剂型的研究显著加速了更多肽类药物的上市进程。此外，通过多种结构修饰手段，可调控肽类的药代动力学特性，包括吸收、半衰期、代谢和生物利用度。

常用的肽结构修饰策略包括：

1 主链修饰，如酯肽、氮肽、内硫肽、反转-D肽、氟代烯烃结构，以及用三唑或氧杂环取代酰胺键；

2 末端修饰，如N端烷基化、N端杂环缀合、C端酯化或酰胺化；

3 大环化修饰，通过头尾环化、侧链-侧链、头-侧链或侧链-尾部环化，结合闭环复分解（RCM）、偶联反应、连接策略或“钉合”技术（stapling）实现。

此外，常用的策略还包括天然氨基酸替换为非天然或修饰氨基酸、合成肽模拟物、以及通过PEG化或脂化修饰构建肽偶联物。通过引入糖基或脂质基团等结构，可提高肽类的通透性和生物利用度（图4）。因此，合成化学工具的进步显著推动了肽类药物的研究与开发。

图4 用于克服肽类使用限制并提升其类药物特性的修饰策略

PART 05 FDA近几年批准上市的治疗性多肽

参考文献：

[1]《2023年中国多肽药物行业概览》沙利文&头豹

[2]https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8

[3]https://doi.org/10.1007/s00726-025-03454-5

[4]皓元医药公司公告