临床实验室检测结果一致性的艰难途径（下） 冯仁丰 基质为基础CRM的生产商和用户的挑战 以基质为基础的CRM经常用于终端用户医学实验室IVD-MD的校准。确保此类物质为更多被测量全球可用，是拟合目的校准等级的关键目标。工作组确认了CRM制备者，包括国际计量研究院（NMS）的五个关键挑战，并形成了建议去实施：1）被测量的优先次序；2）NMI间的合作，去形成标准化的资源；3)IVD产业和CRM制备者间的合作；4）实施CRM互换性要求的最佳途径；5）需要分享版本，不同机构如何最有效地一起工作，去实现他们标准化结果的共同目标。 研讨会参加者一致认为，标准化的被测量优先应依据它们对医学决定的影响。高优先被测量是确定疾病的那部分，如，估计肾小球滤过率的肌酐；和诊断糖尿病的HbA1c和葡萄糖。高优先被测量还包括具有明确定义的指南驱动的医疗行动的判断限，如监视抗凝治疗的凝血酶原时间/国际标准化比率；监视降脂治疗的低密度脂蛋白胆固醇；和具有很狭窄治疗窗口或治疗目标浓度的药物。很高频率使用的被测量，应比较少频率使用的领先标准化。 没有一个研究机构或国家拥有制备所有必需CRM的资源。几乎所有IVD-MD厂商都在全球范围内运营，这给国家研究所最有效地合作提出了挑战。IVD产业倾向于为各个被测量选择一个CRM的持续供应商，同时希望有一个备用供应商，以提供批次一致性，从而协助进行生产控制和符合法规要求。IVD产业的基本需求是，承诺永远持续提供CRM。一个CRM生产者报告，IVD-MD制造商参与了IFCC科学部的工作组，工作组的要求组成了确定其活动的重要机制。 当CRM或替换批次不再可用时，制造商关注维护计量溯源性。IVD-MD支持为新的（或修改的）CRM制定标准格式的技术档案，作为向监管机构和/或认证机构提交的支持文件。 为了实现检测结果的一致性，还带来新问题。IVD-MD为迎合新标准化，也许需要重复建立校准等级。除了需要耗费大量费用外，还与体外诊断产品在各国使用需要申请、与依从各国或地区的法规需要的努力和费用等大问题。 检测结果标准化还涉及临床使用判断限的调整，对临床医师造成混淆。 证明以基质为基础的CRM与特定IVD-MD的互换性，是该物质的使用前提，互换性的研究构成了CRM生产所需资源的主要组成部分（高达70%）。发现高效和成本效益高的途径去实施互换性研究，是该流程的可持续的关键。如果能提供更多关于成功生产可互换物质的信息，并简化置换CRM互换性的评估流程，将对CRM生产商大有裨益。 参与者质疑，在可互换的CRM可用时，IVD-MD制造商是否能够继续使用不可互换的物质，作为其校准等级的一部分。当正在使用一个由于IVD-MD可溯源到现有比较设备而建立良好的被测量，同时一个更加合适的可互换CRM成为可用时，这样的考虑变得很重要。 不同国家和地区符合法规要求的挑战 许多国家和地区都有法规，要求IVD-MD在销售前通过正规的上市前安全和有效性审核。显然，出于对服务人群安全和有效性的考虑，IVD-MD的法规必不可少，但在国家和地区间各有不同。例如，为了证明IVD-MD的性能与试剂批号、校准品批号、设备、临床样品、重复性及评估标准有关，通常会提出不同要求。此外，各国和地区不断独立更新监管要求。这种情况对IVD-MD制造商来说是一个重大挑战，因为不同监管机构需要大量不同的实验设计和数据组合，这会增加标准化计划的成本。在多个国家和地区提交监管文件的重大后勤和成本负担，导至有用的新IVD-MD可用性延迟，影响病人护理和安全。 在大多情况下，重新校准实现标准化结果，是为了能够正确使用医学判断限。一个重要讨论议题是，为了使各个IVD-MD对同一被测量的结果相等，通常通过调整每个IVD-MD校准等级的数学因子来完成重新校准。这样的数学调整改变了每个IVD-MD的临床样品结果，使所有IVD-MD对准到被选定的标准化靶值，如RMP、某个CRM、或一个协同的一致性方案。其他方面，如参考区间和线性相应区间，会依据校准调整因子以数学上可预测的方式发生变化。因此，过渡到程序校准的IVD-MD，还需要进行教育。 但是，目前所有校准的改变都将遵循法规的框架，往往与初次应用时一样耗时费力。IVD-MD制造商需要满足每个国家或地区的不同法规，这会增加成本，并影响它们在产品上市后重新校准以达到标准化结果的意愿。 IVD-MD监管机构认识到标准化实验室检测支持贸易。以简化监管为目的所需的证据水平，是降低成本而不损害IVD-MD审查有效性的理想目标。研讨会上的监管机构支持逐案进行以风险为基础的评估。在修改校准等级时，就文件要求达成一致，并且不对IVD-MD进行其他修改，将使监管机构提交更简便，更具成本效益。 在国际论坛上的合作将有助于使监管机构就一种通用方法达成一致，以指定在重新校准的情况下，哪些数据在什么条件下适合审查，达到统一标准化的结果。 # 建议 # 标准化倡议需要所有有兴趣的利益相关者间的协同和规划。研讨会参与者建议： a、具有“一流”IVD-MD制造商（或研究人员）应保存校准品、比较检测程序（如果使用）和代表性临床样品，以便于在开发时与RMP或其他IVD-MD进行比较。 b、尽可能早地在IVD-MD使用周期中，研发较高等级的参考系统组分，即CRM和RMP。 c、进行成本效益分析，其中包括当前结果可变性对病人诊疗的影响、与其他标准化项目相关的优先排序、资源和资金保证，以及考虑实施校准调整所需的监管要求。必须调查不同国家医疗保健系统差异的影响。 应进一步开发标准化和CRM生产的全球优先排序流程。研讨会参与者建议： a、就优先次序的最佳实践达成共识和全球战略愿景，包括为实现成功的标准化成果进行风险分析。 b、有兴趣的各方应利用ICHCLR列表，并向ICHCLR提供支持列表调整的信息反馈。 c、ICHCLR应进一步制定所需的流程，将利益相关方召集在一起，分享有兴趣的被测量，并确保实体定期审核，同时征求包括IVD产业在内的所有利益相关方的反馈。 国际合作应形成一个有效的机制，为全球供应CRM。研讨会参与者建议： a、在所有相关方间进一步开发一个协调的全球系统，以开发和维护参考测量系统组分，即用于赋值的CRM和RMP。 b、CRM供应商间的协作，以确保为给定的测量提供CRM的主要和备用供应，而不会出现不合理的重复工作。 c、CRM物质的成分在批次间应尽可能一致，以确保IVD-MD厂商使用的校准等级一致。 d、CRM生产商应考虑与IVD-MD制造商、监管机构仪器一起，为新的（或修改的）CRM，形成标准的技术格式档案，可用于监管审核的支持文件。 e、JCTLM应考虑是否以及如何引用或列出可能被认为对国际标准有用，但会不符合所有ISO要求的物质。 f、具有基质的CRM已知与临床样品不可互换，在特定IVD-MD使用时，应在中央数据库中分类编目，避免它们不当使用。 应探索完成以基质为基础的CRM互换性评估的成本效益方法。研讨会参与者建议： a、NMI和其他CRM提供者、EQA提供者、IFCC、和IVD行业，应考虑如何与协调的实验设计合作，以分担互换性评估的成本。 b、BIPM物质量咨询委员会：在化学和生物学的计量学应确定它们展现互换性的程度，和CRM互换性的稳定性，可与在NMI间检测结果比较的过程协调。 需要更统一的监管提交要求，以促进和加速重新校准，实现来自IVD-MD的国际上标准化的结果。研讨会与会者建议： a、国家和地区监管机构应支持国际协调标准化的溯源性，和使用一致的数据提交要求，适当确保重新校准的IVD-MD安全有效。 b、改善协调IVD-MD的国际标准化和国际监管一致性努力，认识到所有政府花费大量的资源，支持包括IVD-MD在内的商业大多领域，实现国际上的标准化检测，并且只有通过国际上一致的监管提交要求才能实现这些活动的全部效益。 c、世界各地的监管机构应合作创建和维护国际协调要求，以支持数据标准化，去实现可以被国家和地区法规采纳的等同结果，从而简化IVD-MD制造商实施标准化活动必须遵循的流程。 d、被测量标准化的国际工作组应包括来自监管机构的成员，就支持监管提交的验证数据提出建议。 e、被测量的标准化国际工作组应通知监管机构标准化的活动，并寻求对相应数据提交预期的协同。合适的国际组织，如IFCC科学部或ICHCLR，应维持一个活动项目的注册。
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