浅谈伴随诊断

千姿百态

一、个性化医疗治疗

       我们现在常用的传统治疗中，内科医生通过其经验和从患者了解到的患者用药史和家族史以及临床症状，制定治疗方案。在这过程中，体外诊断（IVD）试验充当了重要角色，但这些结果都是描述性的，却不具有指示性。这会导致大量“反复试验法”处方，医生将根据检验结果开始对患者使用一种药物，然后观察患者的反应，从而确定是否改变剂量，或尝试其他治疗。而人类基因组项目的成功完成以及基因组领域的不断发展，人们开始洞察基因学与疾病风险之间的联系。个体化医疗也越来越多地引起人们的关注。人类基因组项目为我们了解单核苷酸多态性（SNP）如何导致不同个体之间的遗传变异奠定了基础。

       个性化医疗治疗指的是为每位患者的个体特征定制医疗方案。不是说为每个人建立独一无二的治疗方案，而是为在疾病遗传学或遗传因素（例如癌症细胞类型）方面具有类似性的分组人口建立治疗方案。预防或治疗干预就能以患者为中心，从而使患者受益，节省治疗费用，并降低药物不良反应（ADR）风险。从本质上来讲，个性化医疗的目标是为患者提供更有效、更安全和特殊化的医疗。传统医疗与个性化医疗的区别还在于传统医疗是针对已有的症状来进行治疗，而个性化医疗还能对潜在疾病进行治疗；传统医疗的处方需要不断地试验调整，而个性化医疗却可以开出有效的精确处方；传统医疗用药有可能产生副作用，而个性化医疗可以根据患者基因分型最大化降低药物不良反应。个体化医疗目前在个体化用药、疾病诊断、治疗、预后及风险评估中都起到重要作用。

       个性化医疗在正确的时间，为相应的患者提供正确的治疗。由于治疗的第一步是正确诊断疾病，因此只有使用诊断工具和靶向治疗，才能实现个性化医疗。诊断工具不仅能够诊断疾病的存在与否，还能识别对靶向药物做出积极反应的患者组。而其中临床分子诊断技术是诊断工具中的关键。临床应用的分子生物学技术主要包括DNA/RNA提取技术、PCR技术、RNA逆转录技术、基因重组技术、核酸电泳技术、DNA测序技术、FISH技术、生物芯片技术等。其基本原理是检测DNA或RNA的结构变化与否、量的多少及表达是否异常，以确定受检者有无基因水平的变异，并以此作为确认疾病的依据。

二、体外诊断与靶向治疗：个性化医疗的核心

       现在，通过分子诊断学与病理学交叉产生的分子病理学的发展，它让肿瘤疾病的诊断从依赖细胞形态学特征转变为利用分子水平诊断，为个体化医疗提供基因信息。还有药物基因组学的研究，可以从基因水平研究人类基因多态性与药物效果多样性之间的关系，利用基因信息解答不同个体同一药物反应上存在的差异，指导个体化治疗方案的制定，提高药物治疗的安全性，减少药物治疗的风险，降低医疗费用。

       与特殊药物相关联的诊断试验被称为伴随诊断，使用的相应药物被称为伴随药物。靶向治疗法和伴随诊断是提供个性化治疗最重要的两个工具。

       美国FDA指南中对IVD伴随诊断的定义为“IVD伴随诊断器械是一种体外诊断器械，为相应治疗产品的安全和有效性使用提供必要的信息。IVD伴随诊断器械与特定的治疗产品的联合使用将被规定在诊断器械和相应治疗产品的使用指南和标签中，以及该治疗产品的任何通用名相等物的产品使用说明和标签中。”

       伴随诊断可以帮助医生为患者制定正确的治疗决策，当与药物结合使用时，可以帮助内科医生评估特殊药物在患者中的功效和安全性，识别最有可能从药物有效性获益的患者，和有可能由于治疗安全性导致风险增加的患者，同时监测治疗效果、调整治疗以提高安全性和有效性。

       市场上可用的伴随诊断可根据目的分为以下几种类别：1.敏感试验：根据基因检测结果确定容易产生特定疾病的患者，推荐使用预防药物。2.监查试验：根据药物不良反应的发展风险，测定患者对特定药物或者剂量选择的敏感性。3.选择试验：确定使用特定药物可以取得疗效的患者分组。

       伴随诊断检测的生物标志是基因组学的变异与否。当遇到最严重的疾病例如癌症时，基因组的检测结果在帮助医生了解和治疗疾病方面起了很大作用。这是因为基因组信息可以提供将肿瘤划分为预兆子类型的方法，使医生能够根据恶性组织突变预测疾病恶化程度。

三、伴随诊断的发展

       一般来说，有两组伴随诊断，分别是：共同开发的伴随诊断和售后伴随诊断。

       共同开发试验是与药物互相协调开发的（例如作为伴随）。在这种情况中，伴随诊断与研究药物同时开发。在药物临床研究过程中，识别、确认并使用生物标记，这时诊断可与伴随药物同时得到批准。这些伴随诊断通常被批准为组合产品，但不一定都是这样。美国食品与药品管理局（FDA）建议伴随诊断药物组合开发商与体外诊断器械评价与安全办公室（OIVD）联系并合作，以避免延误诊断审查。其中，赫赛汀、尔必得舒和维克替比是伴随诊断试验与药物同时获得批准的一些例子。

       售后试验是在药物流入市场后对药物使用说明开发/增加的试验。诊断和药物是单独开发的。这些试验包括批准用于上市药物以改善药物用途的伴随诊断。例如华法林伴随诊断的批准，这是一种最常见的处方抗凝剂。CYP2C9基因检测是在药物批准多年后获得批准，可帮助判断华法林的最佳剂量。但是，售后试验还包括在获得药物批准前获得市场批准的诊断试验。例如在伴随药物埃立特（拉布立酶）获得批准前获得批准的葡萄糖-6-磷酸酶脱氢酶（G6PD）缺乏症筛选试验。售后伴随诊断的批准要求药物使用说明在诊断批准后发生变化。

四、伴随诊断市场及产品

       目前，世界上最大的伴随诊断市场在美国、日本和欧洲，但是中国和印度的市场发展潜力也是非常巨大的。美国伴随诊断市场2010年的销售额达到5.4亿美元，占全球市场的42%。这一数字到2021年预计将达到28亿美元。中国市场2010年的销售额只有不到5千万美元，占全球市场的3.8%，但癌症已成为威胁中国人健康的一大“杀手”，尤其是胃癌、肝癌和肺癌。再加上中国人口日趋老龄化，癌症的发病率日益增加。因此2010年到2021年间，中国的伴随诊断市场将飞速，2021年预计将达到7.41亿美元。

       在FDA批准的药物中，约有10%包含药物基因组学信息。FDA网站上列出了超过25种药物基因组学生物标记，超过70种批准药物的说明书中提供了相关信息。有一些生物标记适用于许多批准药物，而且一些药物可能包含与其说明书中的多个生物标记相关的信息。除此之外，可能有许多药物预测/预后生物标记，但未包含在药物说明书中。

       美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对生物标记试验进行了分类，从根本上对伴随诊断的用途进行了分类，如下所示;

I 类：需要/必要

II 类：推荐

III 类：仅供参考

       进行I 类生物标记有无的诊断试验被称为治疗诊断， 美国FDA 和欧洲药品管理局（EMA）将这些标记试验规定为需要/必要。表1列举了属于I类的生物标记，从从表中可看出，制药和诊断公司最感兴趣的是肿瘤学领域。表2列举了美国FDA药物标签中推荐/仅供参考的试验，表3列举了一些在美国上市的伴随诊断产品。

       关于已取得我国SFDA注册证的伴随诊断产品，本刊曾刊登过卫生部临床检验中心李金明主任的文章《个体化医学检测与个体化医学》（2013年第2期），里面有详细介绍，感兴趣的读者可以去查看。

五、伴随检测的管理

       现在已有68个国家制定了管理伴随诊断产品的法规。尽管美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）在伴随诊断批准流程上有不一样的地方，但这两个机构仍根据具体情况批准了许多伴随诊断产品。这两个管理机构鼓励使用伴随诊断，尤其是在使用伴随药物前进行一些必要的诊断试验。在我国SFDA发布的《体外诊断试剂注册管理办法》中规定，与人类基因相关的试剂、与肿瘤标志相关的试剂都属于第三类产品。伴随诊断产品多属于这两种，因此应按第三类产品的要求来进行注册。

       最后，需要了解的是伴随检测是一种诊断检测。因此，伴随检测需要满足Se、Sp、PPV、NPV、PLR、NLR 和 AUC测量的基本临床准确度。但是由于伴随检测是专门开发用以预测一种特定治疗和/或药物的安全性及有效性，因此伴随检测的临床性能将会结合特定药物的评价来进行评价，其中临床预后改善是主要终点。因此，伴随检测的临床性能和临床预后是不能区分的。如果药物失败，伴随检测也就失败。这种结论也适合于可用于其它目的的具有高指向性的检测。换句话说，如果不能证明使用检测药物的安全性和有效性，就不能批准伴随检测。

本文作者《临床实验室》：姜妤